《Cell》揭示蛋白质降解调控机制

　　

生物通报道  蛋白质不能像钻石一样永久地存在。当它们耗尽之时，需要在细胞内将它们降解成氨基酸，然后再循环利用生成新的蛋白。来自洛克菲勒大学和霍华德休斯医学研究所的研究人员，揭示了细胞的蛋白质回收站——蛋白酶体（proteasome）处理不必要的和潜在毒性蛋白的一条新途径。这一研究发现对于肌萎缩、神经退行性疾病和癌症等疾病的治疗具有重要的意义。相关论文发表在4月25日的《细胞》（Cell）杂志上。

科学家们一致认为，蛋白酶体持久地处于活跃状态，负责破坏超出寿命期的蛋白质。越来越多的数据表明，蛋白酶体受到动态调控，尤其当细胞面对繁重的蛋白质周转（protein turnover）时会提高它的活性。洛克菲勒大学Strang凋亡和癌症生物学实验室主任Hermann Steller，以及博士后Park F. Cho-Park，证实一种称作TNKS （ADP-ribosyltransferase tankyrase )的酶调控了蛋白酶体的活性。此外，Cho-Park和Steller还证实，最初由诺华（Novartis）公司的科学家们开发出来治疗结肠癌的一种小分子XAV939可以抑制TNKS，阻断蛋白酶体的活性。

Steller 说：“我们的研究发现具有巨大的临床意义，因为它赋予了现有的一种小分子化合物新的价值。尤其是，我们的研究表明这种TNKS抑制剂或许可在临床上用于治疗多发性骨髓瘤。”

洛克菲勒大学细胞生物学和遗传学实验室的Titia de Lange和同事们，在上世纪90年代后期最早鉴别出端锚聚合酶（Tankyrase），证实其在端粒延伸中发挥重要的作用。在一系列的果蝇和人类细胞实验中，Cho-Park和Steller发现端锚聚合酶利用了一个称作ADP核糖基化（ADP-ribosylation）的过程来修饰PI31。PI31是对蛋白酶体活性，以及将蛋白酶体亚单位组装成称作26s的活性复合体起关键调控作用的一个因子。通过促进组装出更多的26S颗粒，压力下的细胞可以提高它们分解和处理不必要蛋白质的能力。

蛋白酶体是当前开发癌症治疗的一个靶点。FDA已经批准了蛋白酶体抑制剂万珂（Velcade）用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。然而，接受Velcade治疗的患者可能会经受周围神经病变，或是产生耐药。

多发性骨髓瘤细胞需要提高蛋白酶体活性才能生存。来自Cho-Park和Steller的初期数据显示，XAV939能够在不影响细胞内蛋白酶体基础水平的情况下，抑制额外的蛋白酶体组装，从而阻断多发性骨髓瘤的生长。这种选择性靶向意味着对患者的副作用较小。“诸如XAV939这样的药物，通过与Velcade不同的机制来抑制蛋白酶体，具有重要的临床意义，”Steller说。

Cho-Park和Steller的研究结果也是第一次将蛋白酶体的代谢与调控关联起来。有时候，蛋白酶体消化过多的蛋白，有可能导致肌肉减少。

美国国立卫生研究院下属国立综合医学研究所的Stefan Maas 说：“蛋白质降解是正常细胞生物学极其重要的一个过程。新研究发现提供了对于这一过程的基本认识，并揭示了在肌萎缩和神经退变等疾病中的一个重要因子。有趣的是，这些研究发现还启发了正在进行中的癌症治疗研究，举例说明了基础研究对于药物开发的影响。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Proteasome Regulation by ADP-Ribosylation

Protein degradation by the ubiquitin-proteasome system is central to cell homeostasis and survival. Defects in this process are associated with diseases such as cancer and neurodegenerative disorders. The 26S proteasome is a large protease complex that degrades ubiquitinated proteins. Here, we show that ADP-ribosylation promotes 26S proteasome activity in both Drosophila and human cells. We identify the ADP-ribosyltransferase tankyrase (TNKS) and the 19S assembly chaperones dp27 and dS5b as direct binding partners of the proteasome regulator PI31. TNKS-mediated ADP-ribosylation of PI31 drastically reduces its affinity for 20S proteasome α subunits to relieve 20S repression by PI31. Additionally, PI31 modification increases binding to and sequestration of dp27 and dS5b from 19S regulatory particles, promoting 26S assembly. Inhibition of TNKS by either RNAi or a small-molecule inhibitor, XAV939, blocks this process to reduce 26S assembly. These results unravel a mechanism of proteasome regulation that can be targeted with existing small-molecule inhibitors.