Cell：华人学者揭开AD的关键基因网络

　　

生物通报道： 四月二十五日的Cell杂志上发表了一项新研究，科学家们揭示了阿尔茨海默症中的炎症应答网络，并找到了治疗晚发型阿尔茨海默病LOAD的潜在靶标。

西奈山Icahn医学院的科学家与多家研究机构合作发现，大脑炎症应答的一个基因网络是引发LOAD的关键机制。这一发现有助于人们进一步了解LOAD中的关键通路和基因，并且提供了药物研发的宝贵信息。

LOAD是最常见的一种阿尔茨海默症，不过迄今为止科学家们对其发病机制并不十分了解。据估计，到2050年美国的LOAD患者人数将会翻番，但目前还并没有针对这一疾病的有效治疗方式。

科学家们对376名死于LOAD的患者，进行了DNA和基因表达的综合分析。他们在大量数据的基础上，建立了一个反映生物学网络的数学模型，展现了驱动LOAD的大型基因网络。该网络不仅涵盖了涉及疾病的关键基因，还体现了这些基因所控制的生物学通路。这一网络模型可以增进人们对阿尔茨海默症的综合理解，并帮助人们寻找潜在的治疗靶标。

研究显示，阿尔茨海默症相关通路中包括一个炎症基因TYROBP，而此前人们并未将其与阿尔茨海默症联系起来。研究人员指出，TYROBP会与TREM2相互作用，而TREM2参与了阿尔茨海默症。这种TREM2-TYROBP通路具有核心作用，驱动着阿尔茨海默症的发展。

“解析阿尔茨海默症中的关键炎症应答并不容易，我们的新研究为此提供了新的重要信息，” 文章的共同第一作者张兵（音译Bin Zhang）副教授说，他曾先后毕业于同济大学和清华大学，并在纽约州立大学获得计算机科学的博士学位。“下一步，我们将会对影响TREM2-TYROBP通路的药物进行评估。希望能够找到更特异性的化合物来靶标LOAD中的关键阶段，现有的治疗药物并不理想。”

研究人员指出，建立阿尔茨海默症中的可预测模型，是一项里程碑式的成就，将帮助人们进一步了解该疾病中的复杂机制。

“近年来人们发现，在肥胖症和二型糖尿病等复杂常见病中，炎症总是扮演着重要的角色。我们看到，在阿尔茨海默症中也是如此。”文章作者之一，朱军教授（音译Jun Zhu）说。（朱军教授毕业于清华大学，之后在纽约州立大学进修计算机科学，并获得生物医学博士学位。）

文章的资深作者Valur Emilsson补充道：“在患者大脑出现淀粉样蛋白与表现出临床症状之间，有一段较长的时间延迟。在这一阶段，个体内的炎症应答可能对疾病进程起到重要作用。在淀粉样蛋白出现以后，而患者还未表现出症状时，如果能够使用合适的抗炎症药物，将有望防止阿尔茨海默症造成的痴呆。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Integrated Systems Approach Identifies Genetic Nodes and Networks in Late-Onset Alzheimers Disease

The genetics of complex disease produce alterations in the molecular interactions of cellular pathways whose collective effect may become clear through the organized structure of molecular networks. To characterize molecular systems associated with late-onset Alzheimers disease (LOAD), we constructed gene-regulatory networks in 1,647 postmortem brain tissues from LOAD patients and nondemented subjects, and we demonstrate that LOAD reconfigures specific portions of the molecular interaction structure. Through an integrative network-based approach, we rank-ordered these network structures for relevance to LOAD pathology, highlighting an immune- and microglia-specific module that is dominated by genes involved in pathogen phagocytosis, contains TYROBP as a key regulator, and is upregulated in LOAD. Mouse microglia cells overexpressing intact or truncated TYROBP revealed expression changes that significantly overlapped the human brain TYROBP network. Thus the causal network structure is a useful predictor of response to gene perturbations and presents a framework to test models of disease mechanisms underlying LOAD.