中国医学科学院最新PNAS文章

香烟留给你的绝对不止是衣服和指甲上的呛人气味。来自中国医学科学院/北京协和医学院，哈佛医学院的研究人员发现香烟烟雾和尼古丁能通过抑制InsP7的生成，从而阻断衰老中性粒细胞中Akt的去活性，延缓中性粒细胞的自发性死亡，这为治疗慢性阻塞性肺疾病提出了新策略。

　　

生物通报道：香烟留给你的绝对不止是衣服和指甲上的呛人气味。来自中国医学科学院/北京协和医学院，哈佛医学院的研究人员发表了题为“Cigarette smoke (CS) and nicotine delay neutrophil spontaneous death via suppressing production of diphosphoinositol pentakisphosphate”的文章，发现香烟烟雾和尼古丁能通过抑制InsP7的生成，从而阻断衰老中性粒细胞中Akt的去活性，延缓中性粒细胞的自发性死亡，这为治疗慢性阻塞性肺疾病提出了新策略。相关成果公布在PNAS杂志上。

文章的第一单位是中国医学科学院实验血液学国家重点实验室，第一作者为中国医学科学院许元富副研究员等人，通讯作者为罗洪波博士。

吸烟的习俗从哥仑布发现新大陆之后开始，其历史至今不过几百年，可是在世界各国，吸烟的人数和吸烟的数量却在以难以置信的速度增加，远远超过了喝酒的人。吸烟危害健康已是众所周知的事实，但是其中具体的作用机制，还并不是都已经解析清楚了。此前的研究表明，吸烟是慢性阻塞性肺疾患(COPD)发病的重要因素，而患有这种疾病的患者，外周血中性粒细胞会出现变化。

在这篇文章中，研究人员发现香烟烟雾（CS）的提取物和尼古丁能减少衰老中性粒细胞中一种重要作用因子：InsP7的表达水平，从而导致Akt蛋白失活——后者是中性粒细胞自发死亡的一种介导因子，并推迟中性粒细胞死亡。

InsP7（Diphosphoinositol pentakisphosphate）是一种含有高能焦磷酸键，较高形式的磷酸肌醇，近期研究表明这种作用因子在信号传递中扮演了重要角色，但是对于涉及InsP7的各种生理和病理过程，科学家们都并不清楚。

研究人员在此项研究中发现InsP7的相关作用：他们发现CS提取物和尼古丁的这种针对中性粒细胞死亡的抑制作用，会由于PtdIns(3,4,5)P3/Akt途径的直接阻抑，或者通过InsP6K1过量表达提高InsP7的表达水平，而得到抑制，其中InsP6K1是一种负责中性粒细胞中InsP7生成的InsP6激酶。

并且这一研究还表明，中性粒细胞死亡的延迟也会导致CS诱导的慢性阻塞性肺疾病，因此InsP6K1受到破坏会增加CS诱导的中性粒细胞积累，以及肺损伤。

总而言之，这些研究结果指出，CS和尼古丁能通过抑制InsP7的生成，从而阻断衰老中性粒细胞中Akt的去活性，延缓中性粒细胞的自发性死亡。如果利用这一途径，修改中性粒细胞的死亡，也许将能用于由于烟草引发的慢性阻塞性肺疾病的治疗。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cigarette smoke (CS) and nicotine delay neutrophil spontaneous death via suppressing production of diphosphoinositol pentakisphosphate

Diphosphoinositol pentakisphosphate (InsP7), a higher inositol phosphate containing energetic pyrophosphate bonds, is beginning to emerge as a key cellular signaling molecule. However, the various physiological and pathological processes that involve InsP7 are not completely understood. Here we report that cigarette smoke (CS) extract and nicotine reduce InsP7 levels in aging neutrophils. This subsequently leads to suppression of Akt deactivation, a causal mediator of neutrophil spontaneous death, and delayed neutrophil death. The effect of CS extract and nicotine on neutrophil death can be suppressed by either directly inhibiting the PtdIns(3,4,5)P3/Akt pathway, or increasing InsP7 levels via overexpression of InsP6K1, an inositol hexakisphosphate (InsP6) kinase responsible for InsP7 production in neutrophils. Delayed neutrophil death contributes to the pathogenesis of CS-induced chronic obstructive pulmonary disease. Therefore, disruption of InsP6K1 augments CS-induced neutrophil accumulation and lung damage. Taken together, these results suggest that CS and nicotine delay neutrophil spontaneous death by suppressing InsP7 production and consequently blocking Akt deactivation in aging neutrophils. Modifying neutrophil death via this pathway provides a strategy and therapeutic target for the treatment of tobacco-induced chronic obstructive pulmonary disease.

作者简介：

许元富

教育
1988.9-1992.7 南开大学生物系 分子生物学专业 获学士学位
1996.9-2000.3 中国协和医科大学 药理学专业 获硕士学位

工作
1992 7-1993.7 医科院血液学研究所 分子遗传学 见习研究员
1993.7-1998.3 医科院血液学研究所 分子生物和药理学 实习研究员1998.3-2003.3 医科院血液学研究所 分子生物学和药理学 助理研究员
1998.12-1999.5 香港科技大学生物系 细胞免疫学 访问学者

2000.7-2000.10 香港科技大学生物系 细胞免疫学 访问学者
2002.6-2003.1 香港科技大学生物系 细胞免疫学 访问学者
2006.6-2007.6 香港科技大学生物系 细胞免疫学 访问学者
2003.3-至今 医科院血液学研究所 分子生物学和细胞生物 副研究员

研究领域
1. 肿瘤细胞耐药机理及克服耐药新策略研究。
肿瘤细胞对化疗和放疗耐受是导致肿瘤患者临床治疗失败的主要原因之一。肿瘤细胞耐药机制可以因所用药物种类和肿瘤类型而异，不同肿瘤细胞对同一种药有不同的耐药机制，而一种肿瘤对一种药物也可能产生多种耐药机制。所以在克服肿瘤耐药时应先了解该肿瘤是怎样耐药的(是单一机制？还是多机制？)，才能有针对性地确定治疗策略。因此，了解肿瘤细胞是怎样耐药，是否有新的耐药机制，以及寻找新的克服肿瘤耐药的策略研究,如探索阻断肿瘤血管新生和调节肿瘤生长的微环境，来间接抑制和杀灭耐药肿瘤细胞,是我们目前主要研究的课题之一。

2.中性粒细胞的基础和应用基础研究。
中性粒细胞来源于骨髓的造血干细胞，在骨髓中分化发育后，进入血液或组织。中性粒细胞在血液中的数量巨大（每微升血液中约有4500个中性粒细胞），约占白细胞总数的55％一70％。中性粒细胞具有趋化作用、吞噬作用和杀菌作用，在天然免疫中起着十分重要的作用，处于机体抵御微生物病原体入侵的第一线。我们课题组关注的是中性粒细胞各种生物学功能发生和衰老的分子机理，以及中性粒细胞在正常生理和病理条件下对干细胞的分化调控和对其他免疫细胞功能的影响。