中山大学Cancer Res揭示新抑癌因子

　　

生物通报道  来自中山大学的研究人员在新研究中，揭示出了一个在食管癌中起重要肿瘤抑制作用的因子Nkx2-8及其分子作用机制。相关论文“Nkx2-8 Downregulation Promotes Angiogenesis and Activates NF-κB in Esophageal Cancer”发表在4月19日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。领导这一研究的是中山大学中山医学院的李隽（Jun Li）教授。

食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一，其发病率具有明显的区域性，其中70%在我国。因早期无明显特异的临床症状，大多数患者发现确诊已到中晚期，5年生存率只有10%左右，食管癌从组织病理学类型可分为鳞状细胞癌和腺癌。在中国的食管癌主要是鳞状细胞癌（简称鳞癌，ESCC），约占95%。

血管生成是ESCC的主要临床特征。近年来的研究表明，促血管生成因子VEGF-C可作为ESCC的一个独立预后因子。因此了解VEGF-C的上调机制有可能为开发有潜力的治疗提供一些线索。

在这篇文章中，研究人员报道称，发现在ESCC中转录因子Nkx2-8表达下调与疾病进展和VEGF-C上调反向相关。Nkx2-8低水平表达的ESCC患者，显示总生存期下降。研究人员在体内外实验中证实，上调或下调Nkx2-8表达，可分别促进或抑制促血管生成活性。

进一步的机制研究证实，Nkx2-8通过下调NF-κB p65结合伴侣蛋白AKIP1，以及直接靶向AKIP1启动子，阻止NF-κB p65核定位，抑制了NF-κB活性。通过免疫组化分析人类ESCC大样本，取得了与 ESCC细胞模型中一致的结果，证实了Nkx2-8/AKIP1/NF-κB 信号轴的重要性。

这些研究结果表明，Nkx2-8在ESCC中起重要的肿瘤抑制因子作用，Nkx2-8下调促进了ESCC中的NF-κB激活和血管生成。从而为开发ESCC新治疗指明了有潜力的靶点，和新研究新方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nkx2-8 Downregulation Promotes Angiogenesis and Activates NF-κB in Esophageal Cancer

Angiogenesis is a major clinical feature of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), an aggressive disease of rising incidence in developed countries. In ESCC, the pro-angiogenic factor VEGF-C is an independent prognostic factor for ESCC, where understanding the mechanisms of VEGF-C upregulation may cue possible therapeutic insights. Here we report that expression of the transcription factor Nkx2-8 is downregulated in ESCC where it inversely correlates with progression and VEGF-C upregulation. ESCC patients with lower Nkx2-8 expression exhibited reduced overall survival. Modulating expression of Nkx2-8 up or down enhanced or inhibited, respectively, pro-angiogenic activity in vitro and in vivo. Mechanistic investigations showed that Nkx2-8 repressed NF-κB activity by restraining nuclear localization of NF-κB p65 via downregulation of AKIP1, a NF-κB p65 binding partner, and also by directly targeting the AKIP1 promoter. We confirmed evidence for the importance of the Nkx2-8/AKIP1/NF-κB axis identified in ESCC cell models through an immunohistochemical analysis of a large cohort of human ESCC specimens. Taken together, our results demonstrated that Nkx2-8 functions as a tumor suppressor in ESCC, the downregulation of which contributes to NF-κB activation and ESCC angiogenesis.

作者简介：

李隽

2000-2006   美国 (新英格兰医疗中心,西北大学)   博士后
2006年11月: “中山大学****引进人才” 回国   教授  博导
2007年：入选国家教育部“新世纪优秀人才支持计划”；
2010年：入选广东省“千百十人才省级培养对象”；
2012年：入选广东省“珠江学者特聘教授”；
2013年：国家杰出青年科学基金获得者；

近5年发表：独立通讯作者论著9篇，共同通讯作者论著8篇，共同第一作者论著9篇；18篇：影响因子(IF)> 5，其中5篇IF > 10；获得16项国家/省部级基金：包括：国家杰出青年科学基金项目，国家自然科学基金重点项目，国家自然科学基金重大研究计划培育项目，4项国家自然科学基金面上项目，2项广东省自然科学基金重点项目等。

重要学术研究成果与贡献：        细胞核因子κB (NF-κB) 是一类多功能的核转录因子，在机体生理病理过程中担任着核心调控作用。 大量流行病学及实验研究已证明：NF-κB 信号通路在多种肿瘤中高度持续激活，并参与到肿瘤发生发展多个重要过程中，如抗凋亡、促增殖、血管新生及侵袭转移等。 因此，以肿瘤NF-κB 信号通路的调控机制为研究切入点，寻找及鉴定该通路不同层面的关键调控节点，不仅为肿瘤发生发展增添新的理论依据，还为肿瘤治疗药物的研发提供重要的靶位点。

研究团队：⑴. 证明miR-182及miR-486可同时下调多个NF-κB通路抑制因子，阐明了肿瘤中NF-κB持续性激活的新机制(J Clin Invest;  Cell Res)；⑵. 发现miR-30e*可抑制IκB-α蛋白翻译,揭示了肿瘤NF-κB通路负反馈失控的新机理(J Clin Invest)； ⑶. 明确了脂筏蛋白FLOT-1将胞外炎症信号传递到NF-κB通路的新功能，为膜受体近端NF-κB通路调控增添了新内容(Gastroenterology)。