曹雪涛院士PNAS发表免疫学新成果

　　

生物通报道  来自第二军医大学、浙江大学医学院等机构的研究人员在新研究中证实，Rhbdd3蛋白是TLR3触发的自然杀伤（NK）细胞活化的一种重要的负向调控因子，并揭示了其分子作用机制。这一研究发现发表在4月22日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

文章的通讯作者是现任职浙江大学医学院和第二军医大学的曹雪涛（Xuetao Cao）院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

NK细胞是一种重要的天然免疫细胞，通过释放多种细胞因子及杀伤性物质介导免疫活化和免疫监视，在机体抵抗感染和肿瘤发生过程中发挥关键作用。随着近年来对天然免疫应答中模式识别机制的认识不断深入，发现NK细胞也表达多种TLR，尤其是与T细胞、B细胞、单核细胞相比表达更高水平的TLR3。已证实，当TLR3与其配体poly （I:C）相互作用后能以直接或间接的方式诱导NK细胞活化。

大量研究表明NK细胞功能紊乱参与了多种炎症性疾病及自身免疫性疾病的病理过程。TLR3触发的NK细胞活化在肝脏炎症与损伤中发挥关键作用。因此，NK细胞活化受到免疫系统的精密调控，然而目前关于NK细胞功能负向调控机制的研究却并不深入。

Rhbdd3（Rhomboid domain-containing protein 3）分子属于一类含有Rhomboid结构域的蛋白家族，早期被称为垂体瘤凋亡基因（pituitary tumor apoptosis gene，PTAG），其广泛表达于免疫细胞中。目前，对于包括Rhbdd3在内的Rhbdd成员在免疫中的作用仍不清楚。

在这篇新文章中，研究人员利用Rhbdd3缺陷小鼠展开研究。证实在受到TLR3刺激的NK细胞中Rhbdd3选择性上调，反馈性地负向调控了TLR3介导的NK细胞活化。Rhbdd3依赖于NK细胞与DC或Kupffer细胞的相互接触，抑制了TLR3触发的NK细胞IFN-γ和granzyme B表达。研究人员证实Rhbdd3与12 kDa的DNAX激活蛋白相互作用，促进它的降解，由此抑制了TLR3触发NK细胞中的MAPK激活。此外，他们证实，通过控制肝脏中NK细胞活化和累积，破坏NK细胞和Kupffer细胞的相互作用，Rhbdd3在抑制TLR3触发的急性炎症中起至关重要的作用。

这些结果表明，Rhbdd3是TLR3触发NK细胞活化的一个反馈性抑制子，由此揭示了NK细胞活化的一个负调控机制，这一发现不但有助于深入了解NK细胞如何受到严格调节以维持生理条件下的免疫稳态，而且为NK细胞过度活化引发的相关疾病的控制提供了潜在的药物靶点。此外，新研究还为阐明rhomboid蛋白在免疫中的功能提供了一些重要的线索。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Rhomboid domain-containing protein 3 is a negative regulator of TLR3-triggered natural killer cell activation

Rhomboid domain-containing protein 3 (Rhbdd3), which belongs to a family of proteins with rhomboid domain, is widely expressed in immune cells; however, the roles of the Rhbdd members, including Rhbdd3, in immunity remain unknown. Natural killer (NK) cells are critical for host immune defense and also can mediate inflammatory diseases such as hepatitis. Although much is known about how NK cells are activated, the detailed mechanisms for negative regulation of NK cell activation remain to be fully understood. Using Rhbdd3-deficient mice, we reveal that Rhbdd3, selectively up-regulated in NK cells upon Toll-like receptor 3 (TLR3) stimulation, negatively regulates TLR3-mediated NK cell activation in a feedback manner. Rhbdd3 inhibits TLR3-triggered IFN-γ and granzyme B expression of NK cells in cell–cell contact dependence of accessory cells such as dendritic cells and Kupffer cells. Rhbdd3 interacts with DNAX activation protein of 12 kDa and promotes its degradation, inhibiting MAPK activation in TLR3-triggered NK cells. Furthermore, Rhbdd3 plays a critical role in attenuating TLR3-triggered acute inflammation by controlling NK cell activation and accumulation in liver and disrupting NK cell–Kupffer cell interaction. Therefore, Rhbdd3 is a feedback inhibitor of TLR3-triggered NK cell activation. Our study outlines a mechanism for the negative regulation of NK cell activation and also provides clues for the function of the rhomboid proteins in immunity.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学