两诺奖得主携手Nature发布重要新成果

　　

生物通报道  两位诺贝尔化学奖得主领导的研究团队在新研究中展开协作，获得了充当转换（on-off ）开关的一种蛋白质与其细胞表面受体结合时的三维图像。这一研究成果发表在4月21日的《自然》（Nature）杂志上。

这些称作G蛋白偶联受体(GPCRs)的表面受体， 是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，其定位在细胞膜上感知各种细胞外分子。调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。

目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，包括抗组胺药和β-受体阻滞剂。但对于这些重要的蛋白复杂运作机制的许多方面仍然不是很清楚。新研究有可能帮助开发出更有效的药物，开启或关闭调控这些重要的细胞受体。

文章的共同作者、杜克大学医学教授及霍华德休斯医学研究所研究员Robert J. Lefkowitz博士说：“了解这一非凡的受体家族的运作机制具有重要的意义。这类研究发现不仅可解答基础疑问，还可能有助于我们开发出新的药物，或是改良我们手中现有的药物。

这项研究是Lefkowitz与斯坦福大学医学院分子和细胞生理学教授Brian K. Kobilka协作完成。这两位研究员因各自与GPCRs相关的研究发现，共享了2012年的诺贝尔化学奖。

在当前的研究中，研究人员利用X-射线晶体学在原子水平上，显示出了一种调控GPCRs的重要信号分子的图像。这一称作beta-arrestin1的蛋白，其发挥作用可抑制细胞对于肾上腺素等激素的反应。

研究人员分离及捕获了处于活性状态中，与GPCR的一个区域结合的beta-arrestin1蛋白。在高分辨率下，这一快照显示处于活性状态的这一蛋白，其结构构象或形状都显著不同于非活性状态之时。

这样的变化表明，有可能存在一种普遍的分子机制激活了beta-arrestin1——一种总开关控制了这一多功能信号蛋白。

“这就像是beta-arrestin1中的刹车，当beta-arrestin1与一种GPCR结合之时，刹车被松开，由此激活了beta-arrestin1，”研究的共同主要作者、杜克大学医学助理教授Arun K. Shukla博士说。

现在，研究人员正在追踪由beta-arrestin1和完整受体蛋白构成的信号复合体的结构图像。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of active β-arrestin-1 bound to a G-protein-coupled receptor phosphopeptide

The functions of G-protein-coupled receptors (GPCRs) are primarily mediated and modulated by three families of proteins: the heterotrimeric G proteins, the G-protein-coupled receptor kinases (GRKs) and the arrestins1. G proteins mediate activation of second-messenger-generating enzymes and other effectors, GRKs phosphorylate activated receptors2, and arrestins subsequently bind phosphorylated receptors and cause receptor desensitization3. Arrestins activated by interaction with phosphorylated receptors can also mediate G-protein-independent signalling by serving as adaptors to link receptors to numerous signalling pathways4. Despite their central role in regulation and signalling of GPCRs, a structural understanding of β-arrestin activation and interaction with GPCRs is still lacking. Here we report the crystal structure of β-arrestin-1 (also called arrestin-2) in complex with a fully phosphorylated 29-amino-acid carboxy-terminal peptide derived from the human V2 vasopressin receptor (V2Rpp). This peptide has previously been shown to functionally and conformationally activate β-arrestin-1 (ref. 5). To capture this active conformation, we used a conformationally selective synthetic antibody fragment (Fab30) that recognizes the phosphopeptide-activated state of β-arrestin-1. The structure of the β-arrestin-1–V2Rpp–Fab30 complex shows marked conformational differences in β-arrestin-1 compared to its inactive conformation. These include rotation of the amino- and carboxy-terminal domains relative to each other, and a major reorientation of the ‘lariat loop’ implicated in maintaining the inactive state of β-arrestin-1. These results reveal, at high resolution, a receptor-interacting interface on β-arrestin, and they indicate a potentially general molecular mechanism for activation of these multifunctional signalling and regulatory proteins.