清华孟安明院士Nature子刊揭示重要信号机制

　　

生物通报道  来自清华大学、中科院动物研究所的研究人员，在胚胎发育调控研究中取得新的突破性进展，证实中内胚层发育过程中，Araf激酶通过直接磷酸化Smad2的连接区域（linker region）对抗了Nodal-Smad2活性。相关研究论文发表在4月16日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是现任职清华大学，并兼中科院动物研究所所长的孟安明(Anming Meng)教授。其主要从事脊椎动物胚胎的分子发育生物学研究。曾在Science、Cell、Developmental Cell等国际著名学术刊物上发表大量重要研究成果。2007年当选为中国科学院院士，2008年被评为发展中国家科学院院士。

TGF-β超家族成员在发育、干细胞自我更新和分化、以及疾病中发挥着多方面的作用。小鼠和斑马鱼功能丧失研究证实TGF-β超家族中的Nodal是中胚层和内胚层诱导的必要条件。在爪蟾晚期囊胚中，由于几个Nodal基因空间差异性表达，而导致的从背侧到腹侧Nodal信号梯度，决定了沿着背腹轴不同的中胚层命运。

在信号传导过程中，Nodal配体结合并激活膜受体，随后磷酸化下游效应蛋白Smad2和/或Smad3 C末端SXS模体内的丝氨酸残基；磷酸化Smad2/3与Smad4形成复合体，这些复合体从胞质易位到细胞核中调节了许多靶基因的转录。此外，在小鼠中敲除Smad2或在斑马鱼中干扰Smad2/3都可以阻断中内胚层发育。Smad2还在小鼠胚胎干细胞的中内胚层发育中起重要作用。

为了更深入地了解胚胎发育过程中Smad2/3的活性调控机制，研究人员在斑马鱼胚胎中，利用酵母双杂交筛查了Smad2-/3的结合配体。发现的其中一个配体Araf，是Raf激酶家族成员。通常情况下Araf受到Ras激活，会转而激活MEK/ERKs。

进而，在斑马鱼胚胎中研究人员证实，Araf以一种Mek/Erk非依赖性方式，通过结合和磷酸化Smad2的连接区域，加速活化Smad2降解，从而减弱Smad2信号。通过直接抑制Smad2信号传导，Araf对抗了中内胚层诱导以及Nodal/Smad2信号图式发育活性。抑制Araf可导致Smad2连接区磷酸化下降，活性Smad2水平增高；由此导致胚胎具有过量的中内胚层前体，成为背侧化形式（dorsalize）。

这些研究发现为我们开辟了新的研究方向，在未来更深入地了解Raf 调控TGF-β信号机制，以及在多种生物学和病理学过程中的潜在意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Araf kinase antagonizes Nodal-Smad2 activity in mesendoderm development by directly phosphorylating the Smad2 linker region

Smad2/3-mediated transforming growth factor β signalling and the Ras-Raf-Mek-Erk cascade have important roles in stem cell and development and tissue homeostasis. However, it remains unknown whether Raf kinases directly crosstalk with Smad2/3 signalling and how this would regulate embryonic development. Here we show that Araf antagonizes mesendoderm induction and patterning activity of Nodal/Smad2 signals in vertebrate embryos by directly inhibiting Smad2 signalling. Knockdown of araf in zebrafish embryos leads to an increase of activated Smad2 with a decrease in linker phosphorylation; consequently, the embryos have excess mesendoderm precursors and are dorsalized. Mechanistically, Araf physically binds to and phosphorylates Smad2 in the linker region with S253 being indispensable in a Mek/Erk-independent manner, thereby attenuating Smad2 signalling by accelerating degradation of activated Smad2. Our findings open avenues for investigating the potential significance of Raf regulation of transforming growth factor β signalling in versatile biological and pathological processes in the future.

作者简介：

孟安明

教授，博导，长江特聘教授，国家杰出青年基金获得者
中科院院士

1979－1983，西南农业大学 学士
1987－1990，英国诺丁汉大学 博士
1990－1996，中国农业大学博士后、副教授
1996－1998，美国佐治亚医学院访问学者
1998至今，清华大学教授

主要科研领域与方向：
脊椎动物胚胎的分子发育生物学。主要利用斑马鱼做模式动物，分离克隆Nodal和FGF等信号通路的新的介导因子和调节因子，结合分子生物学、细胞生物学、遗传学等技术，研究它们在胚胎发育中的作用及其作用机制。利用诱变技术，鉴定影响早期胚胎发育的母源因子。

学术荣誉与奖励：
2008年当选发展中国家科学院（原第三世界科学院）院士；2007年当选中国科学院院士；2007年获得何梁何利基金科学与技术进步奖；2006年入选国家“新世纪百千万人才工程国家级人选”；2002年被评为教育部“全国高等学校优秀骨干教师”；2001年入选第四批教育部****计划特聘教授；2000年入选教育部第二届“高校优秀青年教师教学科研奖励计划”；2000年入选教育部跨世纪优秀人才培养计划；2000年获得国家杰出青年基金；2000年获得香港求是科学技术基金会“杰出青年学者”奖(生物医学)；1999年入选清华大学“百名人才引进计划”；1991年获第三届霍英东青年教师基金奖。
现任第15届中国动物学会副理事长，中国细胞生物学会理士，Asia Pacific Developmental Biology Network (APDBN)组委会成员，Current Zoology主编，BMC Developmental Biology副主编，Journal of Cell Science、Journal of Biological Chemistry、Cell Research等杂志编委会成员；科技部“发育与生殖研究”重大科学研究计划专家组成员。