华人科学家Nature发布首张完整端粒酶图谱

　　

生物通报道  就像看着钟表中的所有齿轮，了解它们的协同运作机制。来自加州大学洛杉矶分校和伯克利分校的研究人员，第一次在一个三维结构中解答了整个端粒酶复合物中各种元件组装在一起发挥功能的机制。这一研究成果发表在近日的《自然》（Nature）杂志上。

研究人员说，众所周知端粒酶在衰老和大多数癌症中发挥着重要的作用。新研究生成了第一张完整的端粒酶视觉图谱，这一突破性的研究有可能开创大量对抗疾病的新方法。

来自加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授周正洪（Z.Hong Zhou），化学和生物化学教授Juli Feigon，以及加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系的Kathleen Collins教授为这篇论文的共同通讯作者。周正洪教授是国际上著名华人科学家，主要研究方向是利用冷冻电镜技术，对病毒和大分子复合物进行高分辨结构和功能研究，曾在Science，Nature，PNAS等国际知名杂志发表多篇论文

Feigon说：“该领域中的每个人都想知道端粒酶的样子。它就在那里，我们第一次看到了它。我感到如此地兴奋，我几乎无法呼吸。”

科学家们在这篇文章中报告了，端粒酶中每个元件彼此的相对位置以及端粒酶活性位点的完整构造。此外，他们还揭示了不同的元件如何促成了端粒酶的活性，与其生物化学功能相关的独特结构。

文章的共同第一作者Jiansen Jiang说：“我们将能够找得到的每一种可能的方法结合到一起来解析这一结构，并利用了最前沿的技术进展。在5年前，开展这样的突破性研究是不可能做到的事情。”

人体是由50万亿个细胞构成，每个细胞有46条染色体。所有染色体末端都受到端粒的保护。端粒以给鞋带戴上塑料套大致相同的方式来保护染色体。但细胞每分裂一次，端粒就会缩短一点点，最终因过短而无法保护染色体。端粒酶是一种由蛋白质和RNA组成的核糖核酸蛋白复合物，能够与自身携带的RNA模板合成端粒重复DNA序列，加到端粒末端而维持端粒的长度，抵消或者延缓端粒长度的不断缩短，从而维持染色体的稳定及细胞的活力。

大多数的细胞都具有相对较低的端粒酶水平。但80-90%的癌细胞则具有异常高水平的端粒酶活性，用于防止端粒缩短，延长这些肿瘤细胞的寿命，是癌症进展的一个重要贡献因子。

在这篇新文章中，研究人员利用电子显微镜解析了四膜虫中的端粒酶全酶结构。利用亲和标记确定了7个组成蛋白中的6个蛋白，和端粒酶RNA（TER）的TERT结合区域的定位。组装高分辨率结构揭示出了在核糖核蛋白（RNP）催化核心中的端粒酶蛋白催化亚基（TERT）、TER和p65的结构。

最大的惊喜性发现之一就是揭示了蛋白质p50的作用。研究结果证实其在四膜虫中p50充当转轴（hinge），实现了复合物内的动态移动。p50过去被发现在端粒酶活性和招募其他蛋白质组成复合物中起至关重要的作用。

“这一结构的美妙之处在于，它开创了全新的问题世界来供我们解答。了解这一复合物与端粒相互作用的精确机制是未来研究中的一个活跃领域，”Feigon说。

Miracco表示：“抑制端粒酶不会损伤大多数的健康细胞，但却预期能减慢广泛癌症的进程。我们的结构可用于引导开发抑制端粒酶的靶向性药物，我们所采用的模型系统也可用于为癌症治疗筛查候选药物。”

（生物通：瑄瑄）

生物通推荐原文摘要：

The architecture of Tetrahymena telomerase holoenzyme

Telomerase adds telomeric repeats to chromosome ends using an internal RNA template and a specialized telomerase reverse transcriptase (TERT), thereby maintaining genome integrity. Little is known about the physical relationships among protein and RNA subunits within a biologically functional holoenzyme. Here we describe the architecture of Tetrahymena thermophila telomerase holoenzyme determined by electron microscopy. Six of the seven proteins and the TERT-binding regions of telomerase RNA (TER) have been localized by affinity labelling. Fitting with high-resolution structures reveals the organization of TERT, TER and p65 in the ribonucleoprotein (RNP) catalytic core. p50 has an unanticipated role as a hub between the RNP catalytic core, p75–p19–p45 subcomplex, and the DNA-binding Teb1. A complete in vitro holoenzyme reconstitution assigns function to these interactions in processive telomeric repeat synthesis. These studies provide the first view of the extensive network of subunit associations necessary for telomerase holoenzyme assembly and physiological function.

作者简介：

周正洪

加州大学洛杉矶分校纳米机器电子成像中心主任，加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传系及加州纳米系统研究所的教授。从2000年开始就一直担任生科院生物物理专业分子病毒学和分子生物物理学客座教授。

周正洪教授是国际上著名的利用冷冻电镜技术进行生物大分子复合物结构研究的年轻科学家，其主要研究方向是利用冷冻电镜技术对病毒和大分子复合物进行高分辨结构和功能研究，已在Science，Nature，PNAS，Curr. Opin. Struct. Biol.，J.virology等国际知名杂志发表论文70多篇，其中有10多篇为这些著名杂志的封面文章。他与我院张景强教授合作获得的3.88埃分辨率的家蚕质多角体病毒的结构（Nature 453, 415-419）是目前世界上利用冷冻电镜技术获得的最好分辨率的病毒结构。