Cell重大发现：两篇文章聚焦超级调控子

　　

生物通报道  一项令人惊讶的研究发现帮助解释了正常细胞和病变细胞的基本行为。来自Whitehead研究所的科学家们发现了一组称作“超级增强子”（ super-enhancer）的强有力基因调控子，它们控制了细胞的状态和特性。

健康细胞利用这些超级增强子来控制负责细胞功能和发育转换（例如从胚胎干细胞转换为神经细胞）的基因，而癌细胞能够装配自身的超级增强子，过度表达癌基因，导致侵袭性肿瘤。

来自Whitehead研究所的Richard Young和Dana-Farber癌症研究所的合作者们，将这些研究发现发表在4月11日《细胞》（Cell）杂志上的两篇研究论文中。

Young 说：“我们一直惊叹细胞控制的复杂性，在构成人体的各种各样细胞中，数百万的增强子控制着数以万计的基因。因此，发现只有数百的超级增强子控制了赋予每个细胞特性和功能的大多数关键基因，并且这些特异的控制在癌症和其他疾病中遭到了劫持，是令人感到惊喜的。”

在第一篇研究论文中，Young实验室在正常细胞中确立了一个基因调控模型，这一模型似乎远没有以前所认为的那么复杂，且更易解析。到目前为止，包括近期记述的ENCODE（DNA元件百科全书）计划在内的大量研究，已经在哺乳动物细胞中鉴别出了超过一百万个控制基因表达的增强子或“开关”。破解每个开关的精确功能和靶基因将是一个艰巨的任务，而Young和同事们发现了一条捷径，来解析控制回路的核心基因。他们证实，只有数百个特异开关即所谓的“超级增强子”控制了实际上赋予每个细胞独特性的重要基因。

第一篇Cell论文的共同作者、Young实验室博士后研究人员Denes Hnisz说：“这一观点的奇妙之处在于它非常简单。我们发现，对于每个细胞特别重要的那些基因受到这些特化增强子的调控。我们还发现，在发育过程中这些超级增强子特别迅速地发生改变，因此在发育过程中失去老的超级增强子，建立新的超级增强子，驱动了细胞身份（cell identity）的变化。

Young说，细胞身份的改变可能以这些超级增强子作为开始和结束，这些超级增强子非常的强有力，但也对环境的改变极其的敏感。事实上，随着分化起始，活化的超级增强子被关闭，受到新建立的超级增强子控制的基因表达程序发生改变。这一过程使得我们更深入地认识了解了，一个受精卵最终产生超过一万亿个人体细胞的机制。

“发现这些超级增强子，有望帮助我们解析所有人类细胞的调控线路，”Young说。这也包括癌细胞。

Young实验室的科学家们沿着多发性骨髓瘤（MM）细胞的基因组，绘制出了超级增强子的定位图谱。他们发现区域中的超级增强子与已知的致癌基因有关联，其中包括臭名昭著的MYC癌基因。结果表明，这些MM细胞正形成自身的超级增强子，来驱动它们的原癌基因危险性的过表达。并且，这一现象并不局限于MM细胞，因为研究人员在非小细胞肺癌和多形性胶质母细胞瘤中也发现了重要肿瘤基因上的超级增强子。

在观察发现敏感的超级增强子在环境中遭受破坏机制后，Young和同事们推测，在癌基因超速运转的癌细胞中这一敏感性有可能代表了一个脆弱点。Young和Dana-Farber癌症研究所的James Bradner展开了协作。Bradner的实验室开发了一种实验性药物JQ1，并曾经在MMZ细胞中证实JQ1选择性抑制了MYC的表达。然而对于JQ1抑制MYC的确切机制却一直不清楚。Young和Bradner发现，其尤其强烈地抑制了MYC超级增强子。

“在患者肿瘤中鉴别超级增强子，以及开发新疗法破坏它们对于重要癌基因的调控，展望这一前景很难不让人感到兴奋，”Bradner说。

Young越来越确信，这一基因调控超级增强子模式对于整个人类疾病状态具有重要的意义。

“在大型基因组关联研究中进行观测，可以找到发生在超级增强子中的疾病相关突变。超级增强子有可能成为鉴别重要基因基因的生物标记物，帮助指引开发出治疗新方法，”Young说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Master Transcription Factors and Mediator Establish Super-Enhancers at Key Cell Identity Genes" Cell, April 11, 2013

"Selective Inhibition of Tumor Oncogenes by Disruption of Super-enhancers" Cell, April 11, 2013