南京大学发PNAS文章 破解生物钟奥秘

　　

生物通报道：来自南京大学医学院，美国加州大学旧金山分校等处的研究人员通过揭示一种蛋白在哺乳动物生物节律反馈环路中的双重作用，揭示出了一种周期确定和维持生物钟正常工作的新机制。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者分别是南京大学医学院模式动物研究所徐璎教授，以及加州大学旧金山分校的Louis J. Ptacek院士，第一作者为徐璎教授实验室时广森和邢丽娟。徐璎教授研究组主要从事生物节律相关研究，围绕寻找新的生物钟基因及研究生物钟产生的机制，生物钟基因的进化与机体功能复杂性之间的关系展开研究。

生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊系统——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。

研究证明哺乳动物生物钟是由环环相扣的反馈环路组成的，其中一种称为“Cryptochrome（隐花色素）”的元件是核心负反馈环路中关键成分，而另外一种核受体家族成员：Rev-Erbα则是互锁环路（interlocking loop）中必需组成成分。

为了了解这些不同生物钟基因的作用，在这篇文章中，研究人员通过构建单突变和双突变小鼠，进行了遗传相互作用筛选分析。结果发现在Fbxl3缺陷型小鼠中删除Rev-erbα基因，就能恢复其长期生物钟周期表型。

此外，研究还显示，FBXL3能通过令Rev-Erb：组蛋白去乙酰化酶3阻遏子复合物（histone deacetylase 3 corepressor complex，生物通译）失活，来调控Rev-Erb/视黄酸受体相关孤儿受体结合元件（RRE）介导的转录。研究人员通过分析Fbxl3和Cryptochrome双突变小鼠，还发现FBXL3也能调控E-box驱动基因表达的表达量。

这些研究指出了FBXL3在生物节律反馈环路中扮演了两种不同的角色，从而揭示了一种周期确定和维持生物钟正常工作的新机制。（生物通：张迪）

原文摘要：

Dual roles of FBXL3 in the mammalian circadian feedback loops are important for period determination and robustness of the clock

The mammalian circadian clock is composed of interlocking feedback loops. Cryptochrome is a central component in the core negative feedback loop, whereas Rev-Erbα, a member of the nuclear receptor family, is an essential component of the interlocking loop. To understand the roles of different clock genes, we conducted a genetic interaction screen by generating single- and double-mutant mice. We found that the deletion of Rev-erbα in F-box/leucine rich-repeat protein (Fbxl3)-deficient mice rescued its long-circadian period phenotype, and our results further revealed that FBXL3 regulates Rev-Erb/retinoic acid receptor-related orphan receptor-binding element (RRE)-mediated transcription by inactivating the Rev-Erbα:histone deacetylase 3 corepressor complex. By analyzing the Fbxl3 and Cryptochrome 1 double-mutant mice, we found that FBXL3 also regulates the amplitudes of E-box–driven gene expression. These two separate roles of FBXL3 in circadian feedback loops provide a mechanism that contributes to the period determination and robustness of the clock.

作者简介：

徐璎 PhD
Ph.D. University of Tokyo, 2001
Postdoctoral Fellow, University of California, San Francisco 2003-2006
国家杰出青年基金获得者，博士生导师，教授

研究兴趣：
生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊系统——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。它包括输入系统，核心节律系统及输出系统。我们的行为、生理、代谢等生命活动的各个层面都受到生物钟的调控，并表现出明显的节律，如睡眠与苏醒、警觉程度与运动能力、体温波动、激素分泌等。它是一门多学科结合的新型学科，我们实验室正在通过建立不同模式动物研究生物节律形成机制，在此基础上探索生物机体复杂性的形成以及与人类疾病的关系。

主要研究内容包括（1）寻找新的生物钟基因及研究生物钟产生的机制，（2）生物钟基因的进化与机体功能复杂性之间的关系。（3）生物节律紊乱与生殖功能低下，衰老加速的关系。