Nature免疫学：关闭癌症的主控蛋白

　　

生物通报道  淋巴瘤是一类由免疫系统B细胞引起的恶性肿瘤。过去的研究表明，调控转录因子Bcl6不仅在机体许多免疫细胞的正常功能中发挥至关重要的作用，并且是大多数侵袭性淋巴瘤生存的关键。然而长期以来人们认为这一蛋白过于复杂而无法用药物靶向。

现在来自Weill Cornell医学院的研究人员报告称，有可能能够在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中关闭Bcl6，且不影响它在T细胞和巨噬细胞的重要作用。T细胞和巨噬细胞是维持健康免疫系统的必要条件。这一研究成果发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

“这一研究发现是一个极大的惊喜，”该研究的主要研究者、Weill Cornell医学院Raymond 和Beverly Sackler生物医学与物理科学中心主任、血液学/肿瘤学教授Ari Melnick博士说。

“这意味着，我们开发出的抗Bcl6药物很有可能，比我们意识到的具有明显更小的毒性，对于癌症患者更安全，”Melnick博士说。

如果Bcl6完全受到抑制，患者有可能会患上全身性炎症和动脉粥样硬化。通过开展这项新研究，Weill Cornell研究人员帮助阐明了可能的风险，并了解了Bcl6控制免疫系统各个方面的机制。

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，是第七位的常见确诊癌症，大部分患者都对当前治疗产生耐受。

Melnick博士说：“在初次治疗后，DLBCL具有很高的复发风险并对当前疗法产生耐受。科学家们一直在寻找治疗这种难对付的淋巴瘤的正确方法。由于相信Bcl6无法靶向，一些研究人员一直在测试替代的治疗方法。本研究强有力地支持了使用Bcl6靶向药物这一主张。”

Melnick和他的同事们曾开发了两种治疗DLBCLs的Bcl6靶向药物，对这两种药物开展了临床前测试。两种实验性药物分别是一种模拟肽RI-BPI，以及小分子药物79-6。新研究便是从这些临床前测试中获得的启示。

Melnick说研究结果表明，靶向这一主调控转录因子其意义不仅局限于治疗DLBCL。Melnick博士和其他研究人员近期的研究表明，Bcl6也在一些最具侵袭性形式的急性白血病，以及一些实体瘤中发挥关键性的作用

转录因子负责抑制或促进基因表达，主调控转录因子相当于计算机中的CPU——它们的作用调控了不同细胞类型中成千上万的基因。例如，Bcl6可以控制骨髓中形成的免疫细胞类型，在B细胞、T细胞、巨噬细胞和其他细胞的发育中扮演多个角色，在促使B细胞生成抗体对抗病原体中发挥主要及重要的作用。

“当细胞丧失对Bcl6的控制时，便会在免疫系统中形成淋巴瘤。淋巴瘤对Bcl6‘上瘾’，因此Bcl6抑制剂能够强有力且快速地消灭淋巴瘤细胞，”Melnick博士说。

当前研究最大的惊喜在于：发现了Bcl6并非行使单一分子机器功能，相反它似乎更像是一把瑞士军刀，利用不同的工具来控制不同的细胞类型。这一多功能范例有可能代表了其他主调控转录因子功能的一个通用模式。

“如同瑞士军刀一样，转录因子将它的大部分工具折叠起来，在任何特定的细胞类型中只开启一种工具。在B细胞中，它有可能开启和利用了刀具；在T细胞中，它利用了螺旋拔塞器；在巨噬细胞中，它开启和利用了剪刀。从医学的角度来看，令人惊奇之处在于，这意味着你只需要阻止主调控子利用的某些工具来治疗癌症，而不需要消除整把刀。事实上，我们证实除去整把刀是有害的，因为转录因子在机体所需的其他细胞中发挥了许多其他的重要作用，”Melnick博士说。

在此研究之前，人们并不知道一个主调控子可以如此精细地分隔它的功能。

“现在我们知道可以针对疾病的病因，去除一种特异的工具，关闭蛋白的某一特定部分。”

研究人员希望这将使DLBCL，以及受到Bcl6和其他主要调控转录因子影响的其他疾病极大的获益。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lineage-specific functions of Bcl-6 in immunity and inflammation are mediated by distinct biochemical mechanisms

The transcription factor Bcl-6 orchestrates germinal center (GC) reactions through its actions in B cells and T cells and regulates inflammatory signaling in macrophages. Here we found that genetic replacement with mutated Bcl6 encoding Bcl-6 that cannot bind corepressors to its BTB domain resulted in disruption of the formation of GCs and affinity maturation of immunoglobulins due to a defect in the proliferation and survival of B cells. In contrast, loss of function of the BTB domain had no effect on the differentiation and function of follicular helper T cells or that of other helper T cell subsets. Bcl6-null mice had a lethal inflammatory phenotype, whereas mice with a mutant BTB domain had normal healthy lives with no inflammation. The repression of inflammatory responses by Bcl-6 in macrophages was accordingly independent of the repressor function of the BTB domain. Bcl-6 thus mediates its actions through lineage-specific biochemical functions.