Cell子刊：泛素连接酶与线粒体完整性

　　

生物通报道：慕尼黑大学LMU的研究人员发现了一个与帕金森病有关的新通路，该信号传导通路受parkin调控，能够防止神经细胞在压力条件下死亡，文章发表在Cell旗下的Molecular Cell杂志上。Parkin是一种与帕金森病有关的RING-between-RING-type E3泛素连接酶，具有广泛的神经保护性功能。

帕金森病是最普遍的一种行动障碍，也是排在阿尔茨海默症后的第二大神经退行性疾病。帕金森病的病理学特征是，中脑黑质区域中的多巴胺能神经元损失，影响了患者的运动控制力。其典型临床症状包括：静止性震颤、肌强直、行动迟缓和平衡障碍。人们发现，约有10%的帕金森病是由特定基因突变引起的，parkin基因就是其之一。

“科学家们对帕金森相关基因特别感兴趣，因为研究这些基因的功能和故障，能够揭示帕金森病背后的致病机制，”LMU大学的Dr. Konstanze Winklhofer说。此前，Winklhofer及其同事曾发现，parkin能够在多种压力条件下，保护神经元免于死亡。而在这项研究中，他们发现parkin的功能丧失，明显损害了线粒体的完整性和活性，并由此揭示了parkin保护神经细胞的分子机制。线粒体是非常重要的细胞器，负责为细胞提供能源。

“我们发现，parkin的神经保护活性背后，存在一条新的信号通路，”Winklhofer说。该通路将NF-B信号传导与线粒体的完整性联系起来，其核心成员是蛋白NEMO（NF-B essential modulator），该蛋白是标准NF-B信号传导所必需的。

研究显示，Parkin蛋白能够促进NEMO的泛素化，通过酶促反应为其添加一条泛素链。随后，NEMO激活了一个信号级联，通过响应NF-B信号的启动子元件，影响特定基因的表达。研究人员发现，这一通路的目标之一就是线粒体鸟苷三磷酸酶OPA1，该基因的转录会被上调。而OPA1蛋白能够维持线粒体的完整性，并防止压力诱导的神经细胞死亡。

“我们认为，在受到压力的细胞中，激活上述信号通路或者提高OPA1的合成，将有助于相关疾病的治疗，”Winklhofer指出。除了帕金森病以外，还有一些其他神经学疾病也与神经元损失有关，研究人员认为这一新信号通路很可能也牵涉其中。

现在，研究人员正在开展进一步研究，寻找受新通路调节的其他分子，并将其作为潜在的治疗靶标。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The E3 Ligase Parkin Maintains Mitochondrial Integrity by Increasing Linear Ubiquitination of NEMO

Parkin, a RING-between-RING-type E3 ubiquitin ligase associated with Parkinsons disease, has a wide neuroprotective activity, preventing cell death in various stress paradigms. We identified a stress-protective pathway regulated by parkin that links NF-B signaling and mitochondrial integrity via linear ubiquitination. Under cellular stress, parkin is recruited to the linear ubiquitin assembly complex and increases linear ubiquitination of NF-B essential modulator (NEMO), which is essential for canonical NF-B signaling. As a result, the mitochondrial guanosine triphosphatase OPA1 is transcriptionally upregulated via NF-B-responsive promoter elements for maintenance of mitochondrial integrity and protection from stress-induced cell death. Parkin-induced stress protection is lost in the absence of either NEMO or OPA1, but not in cells defective for the mitophagy pathway. Notably, in parkin-deficient cells linear ubiquitination of NEMO, activation of NF-B, and upregulation of OPA1 are significantly reduced in response to TNF-α stimulation, supporting the physiological relevance of parkin in regulating this antiapoptotic pathway.