Nature医学：癌症疫苗为什么不灵

　　

生物通报道：人们一直致力于开发能够激活免疫系统的癌症疫苗，但这样的尝试多数以失败告终。德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现，这是因为许多疫苗中的固有成分，使本应攻击肿瘤的杀伤性T细胞调转枪头，在接种位点不断发动攻击。这项研究发表在Nature Medicine杂志上。

“疫苗会刺激机体产生准备攻击癌症的T细胞，因此接种后血液中会出现大量T细胞。但我们发现只有少数T细胞去攻击肿瘤，而大多数T细胞都聚集在接种位点，”文章资深作者Willem Overwijk博士说。

这种情况下，不仅肿瘤基本毫发无伤，注射位点还会因为免疫应答过度而受损。研究团队发现，这主要是由福氏不完全佐剂（IFA）引起的，该佐剂以矿物油为基础，在疫苗开发中被广泛使用以增强免疫应答。

“与触发免疫应答的抗原一起，IFA能在接种位点逗留三个月，” Overwijk说。“T细胞会持续对其发动攻击，并分泌趋化因子来呼叫增援。但IFA是无法战胜的，因为T细胞不能杀死矿物油。”这最终会导致T细胞死亡。“接种位点出现大量受损组织和抗原，越来越像病毒感染，”Overwijk说。

盐佐剂替代IFA

“我们在黑色素瘤疫苗中，用以盐为基础的佐剂替代IFA，结果成功在小鼠中逆转了T细胞的活动，” Overwijk说。“这时，大多数T细胞聚集在肿瘤中使其收缩，而接种位点的T细胞活动降到了最少。

绝大多数类型的癌症都有相应的肽类抗原，Overwijk说。而盐佐剂可以增强肽疫苗的抗癌能力。

“科学家们多年以来一直在试图提高癌症疫苗的性能，但大多徒劳无功，” Overwijk说。“人们往往被血液中的T细胞水平所迷惑，这种数据可以说是欺骗性的。我们的数据显示，以IFA为基础的疫苗几乎不可能的执行好功能。”在过去的实验和临床试验中，也很少在肿瘤中发现T细胞渗入的证据。

疫苗自毁

研究人员分别给小鼠模型接种了含IFA的gp100肽疫苗和不含IFA的疫苗，并对黑素瘤特异性CD8阳性T细胞进行了研究。研究显示，这两种疫苗均能提高相应T细胞在血液中的水平，但接种含IFA疫苗三周后，就几乎检测不到T细胞的水平了。而不含IFA的疫苗能够产生长期的免疫效果。

研究人员又对T细胞进行了荧光标记，以便追踪。他们发现，在接种了不含IFA疫苗的小鼠体内，发光T细胞大量存在于肿瘤中，而接种位点处很少。接种了IFA疫苗的小鼠体内，T细胞在注射位点处聚集，而肿瘤中很少。

研究显示，抗原/IFA能够持续在接种位点聚集，在接种96天后仍能在该处刺激T细胞增殖。最终机体产生一系列诱导细胞自杀的蛋白，使接种处的T细胞自杀。

新型疫苗诞生

Overwijk及其同事用盐溶液来替代IFA，但这并不能刺激所需的T细胞应答。于是他们又增加了三种刺激分子（covax），以产生较强的T细胞应答。

新型的盐/肽/ covax疫苗比IFA/肽/ covax疫苗更具优势，前者能使T细胞集中攻击肿瘤，而后者却使T细胞聚集在接种位点，杀死正常组织并诱导趋化因子生成，最终导致T细胞死亡。

“我们一直没有意识到，是癌症疫苗中的设计缺陷影响了它们的效果。所幸的是，我们现在知道应该如何开发有效的新型癌症疫苗了。” Overwijk说。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Persistent antigen at vaccination sites induces tumor-specific CD8+ T cell sequestration, dysfunction and deletion

To understand why cancer vaccine–induced T cells often do not eradicate tumors, we studied immune responses in mice vaccinated with gp100 melanoma peptide in incomplete Freund's adjuvant (peptide/IFA), which is commonly used in clinical cancer vaccine trials. Peptide/IFA vaccination primed tumor-specific CD8+ T cells, which accumulated not in tumors but rather at the persisting, antigen-rich vaccination site. Once there, primed T cells became dysfunctional and underwent antigen-driven, interferon-γ (IFN-γ)- and Fas ligand (FasL)-mediated apoptosis, resulting in hyporesponsiveness to subsequent vaccination. Provision of CD40-specific antibody, Toll-like receptor 7 (TLR7) agonist and interleukin-2 (IL-2) reduced T cell apoptosis but did not prevent vaccination-site sequestration. A nonpersisting vaccine formulation shifted T cell localization toward tumors, inducing superior antitumor activity while reducing systemic T cell dysfunction and promoting memory formation. These data show that persisting vaccine depots can induce specific T cell sequestration, dysfunction and deletion at vaccination sites; short-lived formulations may overcome these limitations and result in greater therapeutic efficacy of peptide-based cancer vaccines.