Cell子刊：胞外体，膜蛋白的转运仓

麻省大学UMass医学院的一项新研究显示，胞外体（exosome）能够在关键的信号传导过程中，将蛋白从神经元运送到肌肉细胞，文章发表在Cell旗下的Neuron杂志上。这项激动人心的发现意味着，胞外体可以用来装载治疗药物，直接靶标患病细胞。

　　

生物通报道：麻省大学UMass医学院的一项新研究显示，胞外体（exosome）能够在关键的信号传导过程中，将蛋白从神经元运送到肌肉细胞，文章发表在Cell旗下的Neuron杂志上。研究显示，胞外体可以转运膜蛋白，在神经系统的细胞间通讯中具有重要作用。此外，这项激动人心的发现意味着，胞外体可以用来装载治疗药物，直接靶标患病细胞。

“长期以来人们一直认为，完整的膜蛋白无法在细胞间转运，它们被限制在合成细胞中，”领导这项研究的神经生物学教授Vivian Budnik说。“我们的研究显示，这些蛋白可以通过胞外体，在不同类型的细胞间移动。”

“令人兴奋的是，这些胞外体能够将物质运送到一定距离以外，到达不同类型的特定细胞，”Dr. Budnik说。“到达目的地之后，胞外体中的物质可以在新细胞中发挥作用。在此基础上，我们可以将基因治疗药物包裹在胞外体中，运送到患病细胞进行治疗。”

胞外体发现于上世纪八十年代中期，直到近几年才开始引起科学家们的注意。胞外体是含有microRNA、mRNA和蛋白的小囊泡，源于多泡体MVB（multivesicular body）。当含有胞外体的MVB与细胞膜融合时，就会将胞外体释放到细胞外环境中。这时，胞外体就能移动到其他细胞，然后被该细胞摄取。而胞外体中的物质能够影响这些接受细胞的功能。

研究人员针对果蝇神经肌肉接头NMJ（neuromuscular junction）的发育过程，分析了神经元末端突触与附近肌肉细胞的交流。NMJ是神经元与肌肉之间传递电信号所必须的，控制着生物的运动能力和重要的生理过程。NMJ异常会导致严重的疾病，例如肌营养不良和肌萎缩侧索硬化ALS，因此了解NMJ对于人体健康很重要。

在生物发育过程中，突触和肌肉细胞需要协调生长。为此，神经元会向肌肉细胞传输信号（正向），而肌肉细胞也会向神经元发送信号（逆向）。不过人们并不清楚这些信号是什么，也不了解它们的传送方式。

突触和肌肉细胞中都存在囊泡蛋白Synaptotagmin 4（Syt4），此前有研究显示，敲除Syt4会使果蝇的NMJ发育不良。Budnik及其同事发现，单独下调神经元中的Syt4，会去除神经元和肌肉中的Syt4蛋白。但单独下调肌肉细胞中的Syt4，却不会改变肌肉和神经元中的Syt4蛋白水平。

为了进行验证，Budnik及其同事向Syt4缺陷型果蝇插入Syt4基因，使神经元和肌肉细胞中的Syt4蛋白恢复到正常水平。进一步实验显示，这些Syt4蛋白来源于神经元，是从神经元转移到肌肉细胞中的。然而，Syt4作为一个跨膜蛋白，曾被认为无法在细胞间转移。研究人员认为，Syt4的转移是通过胞外体实现的。

他们从体外培养的细胞提纯胞外体，并发现这些细胞确实含有Syt4。而且果蝇的肌肉细胞也的确可以摄取这些胞外体。文章指出，在突触和肌肉细胞的协调发育过程中，Syt4对于信号传导很关键，而这种正向反馈依赖胞外体来实现。

“这一发现不仅增进了我们对NMJ的理解，还为靶向性基因治疗提供了潜在的载体，”Budnik说。“我们的研究显示，胞外体可用来装载治疗药物，并将其运送到特定细胞进行治疗。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Regulation of Postsynaptic Retrograde Signaling by Presynaptic Exosome Release

Retrograde signals from postsynaptic targets are critical during development and plasticity of synaptic connections. These signals serve to adjust the activity of presynaptic cells according to postsynaptic cell outputs and to maintain synaptic function within a dynamic range. Despite their importance, the mechanisms that trigger the release of retrograde signals and the role of presynaptic cells in this signaling event are unknown. Here we show that a retrograde signal mediated by Synaptotagmin 4 (Syt4) is transmitted to the postsynaptic cell through anterograde delivery of Syt4 via exosomes. Thus, by transferring an essential component of retrograde signaling through exosomes, presynaptic cells enable retrograde signaling.