PNAS重要成果：新型人源化癌症抗体

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心的研究人员发现了一种人源化单克隆抗体，证实其可以靶向和直接杀死慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞。慢性淋巴细胞白血病是美国最常见的血液癌症类型，新研究为至少部分的慢性淋巴细胞白血病患者提供了一种有潜力的新治疗。研究论文在线发表在3月25日的《美国科学院院刊》（PNAS）上，

CLL细胞高水平表达一种细胞表面糖蛋白受体CD44。课题负责人Thomas Kipps博士及其同事们，发现了一种称作RG7356的单克隆抗体可以特异性靶向CD44，对癌细胞产生直接毒性作用，且对正常B细胞影响甚微。

此外，他们发现RG7356诱导表达ZAP-70蛋白的CLL细胞发生了程序性细胞死亡。大约一半的CLL患者的淋巴细胞均表达ZAP-70。相比于CLL细胞不表达这种特异蛋白质的患者，这些患者罹患的是更为侵袭性形式的疾病。

在过去的研究中，Kipps和其他的研究人员曾证实当从身体中移除出CLL细胞，并在实验室培养时，CLL细胞通常会经历自发性或药物诱导性细胞死亡。他们发现在CLL患者体内，CLL细胞接受了来自淋巴结和骨髓中周围非肿瘤细胞的存活信号。其中一个存活信号似乎是通过CD44传递。而当RG7356单克隆抗体与CD44结合时，它似乎转而传递了一种死亡信号给白血病细胞。

Kipps说：“通过靶向CD44，RG7356杀伤了CLL细胞，并且有可能与是否存在足量的‘效应细胞’无关，而这通常是其他单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的必要条件。我们准备在不太遥远的未来，利用这一人源化的抗CD44单克隆抗体启动相关临床试验。”

关于抗体可作为癌症诊断和治疗的“灵丹妙药”这一想法存在由来已久，在19世纪末发现抗体后不久便出现了。在随后的数十年里科学家们付出巨大的努力来开发癌症抗体疗法。近年来利用单克隆抗体治疗癌症研究取得了一系列令人鼓舞的成果。

不久前，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心和Eureka Therapeutics公司的科学家们展开合作，也制造出了一种新型人类单克隆抗体。不同于其他的人类治疗性单克隆抗体只能靶向癌细胞外面的蛋白，这种称作ESK1的新型单克隆抗体能够靶向一种存在于细胞内的蛋白质，其代表了人类单克隆治疗领域的一个范式转变。针对这一抗体开展的首批研究显示其有望作为一种白血病治疗进入临床前研究。相关论文发表在近期的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeting chronic lymphocytic leukemia cells with a humanized monoclonal antibody specific for CD44

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells express high levels of CD44, a cell-surface glycoprotein receptor for hyaluronic acid. We found that a humanized mAb specific for CD44 (RG7356) was directly cytotoxic for leukemia B cells, but had little effect on normal B cells. Moreover, RG7356 could induce CLL cells that expressed the zeta-associated protein of 70 kDa (ZAP-70) to undergo caspase-dependent apoptosis, independent of complement or cytotoxic effector cells. The cytotoxic effect of this mAb was not mitigated when the CLL cells were cocultured with mesenchymal stromal cells (MSCs) or hyaluronic acid or when they were stimulated via ligation of the B-cell receptor with anti-µ. RG7356 induced rapid internalization of CD44 on CLL cells at 37 °C, resulting in reduced expression of ZAP-70, which we found was complexed with CD44. Administration of this mAb at a concentration of 1 mg/kg to immune-deficient mice engrafted with human CLL cells resulted in complete clearance of engrafted leukemia cells. These studies indicate that this mAb might have therapeutic activity, particularly in patients with CLL that express ZAP-70.