复旦大学Nature子刊亨廷顿氏病研究新突破

　　

生物通报道  来自复旦大学、诺华生物医学研究所和美国Baylor医学院等处的研究人员，发现了一个可对突变亨廷顿蛋白(huntingtin ,HTT)毒性效应起抑制作用的重要基因，这一发现对于了解亨廷顿氏舞蹈病的发病及进程机制，以及开发出有效的治疗策略具有重要意义。相关论文发表在3月24日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

来自复旦大学生命科学学院的鲁伯埙（Boxun Lu）研究员和诺华生物医学研究所的James Palacino研究员为这篇文章的共同通讯作者。前者主要从事控制神经兴奋性的背景钠离子通道基因，神经肽及胞外钙离子调控神经元兴奋性的机制，以及神经退行性疾病（亨廷顿病）的药靶筛选，验证和机制研究。多篇原创性研究论文发表在Nature、Cell和Neuron等期刊杂志上。

亨廷顿氏舞蹈病是一种罕见的家族显性遗传性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征。主要病理表现为基底节区纹状体传出型棘状神经元大量缺失。患者通常在35岁到50岁之间发病,当前医生只能给予患者抗抑郁药或减轻运动协调丧失的化合物，两者均无法延缓疾病的进程。病情大约会持续发展15年到20年，并最终导致患者死亡。

目前已知致病基因为IT15基因，其1号外显子含有一段多态性三核苷酸［胞嘧啶⁃腺嘌呤⁃鸟嘌呤（CAG）］重复序列，当 CAG 重复拷贝数大于 36 次即引起发病。IT15基因编码氨基末端（N末端）含有多聚谷氨酰胺（PolyQ）的大分子蛋白质亨廷顿蛋白(huntingtin ，HTT)。HTT是生物存活的必要蛋白，这种蛋白可算是个多面手，对许多过程都很重要。HTT蛋白出现缺陷，会导致脑细胞死亡。因而HTT蛋白被人们视为是治疗亨廷顿氏舞蹈病的一个治疗干预靶标。

在这篇文章中，研究人员对可影响mHTT丰度的基因进行了全基因组RNA干扰筛查，鉴别出了13个击中点（hit）。研究人员随后在黑腹果蝇亨廷顿氏疾病模型中对其中的10个进行了测试，证实6个显示与体外筛查结果一致的活性。其中，NUB1（negative regulator of ubiquitin-like protein）过表达可导致神经元模型中的突变HTT（mHTT）减少，挽救mHTT诱导的神经死亡。

进一步的机制研究表明，NUB1通过促进mHTT蛋白聚泛素化和蛋白酶体降解，从而减少了mHTT数量。这一过程需要CUL3的参与，且泛素样蛋白NEDD8是CUL3激活的必要条件。研究人员证实干扰素β可通过诱导NUB1来减少mHTT，挽救神经元毒性，表明其是调节NUB1治疗亨廷顿氏病的一个潜在方法。

在新研究中，研究人员利用高通量筛查确定了可减少内源性mHTT的重要基因NUB1，这一研究发现为亨廷顿氏舞蹈病的干预治疗研究提供了一个新的切入点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of NUB1 as a suppressor of mutant Huntingtin toxicity via enhanced protein clearance

Huntington's disease is caused by expanded CAG repeats in HTT, conferring toxic gain of function on mutant HTT (mHTT) protein. Reducing mHTT amounts is postulated as a strategy for therapeutic intervention. We conducted genome-wide RNA interference screens for genes modifying mHTT abundance and identified 13 hits. We tested 10 in vivo in a Drosophila melanogaster Huntington's disease model, and 6 exhibited activity consistent with the in vitro screening results……

作者简介：

鲁伯埙

2009年获美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学院生物医学博士，专长为神经生理；2010年至2012年任诺华制药（Novartis）总裁博士后（Presidential Postdoctoral Fellow），实际领导神经退行性疾病潜在药靶筛选工作；2012年9月被聘为复旦大学生命科学学院研究员、博士研究生导师。

主要成绩包括发现控制神经兴奋性的背景钠离子通道基因，神经肽及胞外钙离子调控神经元兴奋性的机制，以及神经退行性疾病（亨廷顿病）的药靶筛选，验证和机制研究。主要成果作为原创型研究论文发表在《Nature》，《Cell》和《Neuron》等期刊（均为第一作者）。此外，和美国哈佛大学医学院麻省总院，贝勒医学院，诺华制药等学术及企业界的实验室均保持长期密切合作关系。