北京大学PNAS表观遗传学新成果

　　

生物通报道  来自北京大学、东京医科齿科大学的研究人员在新研究中证实：SET7/9介导SUV39H1甲基化，导致了异染色质松散和基因组不稳定。相关论文“Methylation of SUV39H1 by SET7/9 results in heterochromatin relaxation and genome instability”发表在3月18日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是北京大学医学部的朱卫国（Wei-Guo Zhu）教授。其多年来致力于表观遗传学调控基因表达，肿瘤分子生物学（主要为p53方向）以及细胞自噬的研究，在如Nature等国际主要生物与肿瘤学杂志上发表约50余篇文章。

组蛋白是染色质的核心。尽管对组蛋白甲基化修饰认识已有相当长的时间，但直到最近几年由于组蛋白甲基化修饰酶的发现才使人们逐渐认识到组蛋白甲基化修饰有广泛的生物学功能，像异染色质形成、X 染色体失活、转录调节、干细胞的维持和分化等，此外，组蛋白甲基化修饰的改变与某些人类疾病和肿瘤也有一定关系。

Suv39h1是第一个被发现的特异性H3K9甲基转移酶,可以催化H3K9甲基化。H3K9甲基化是异染色质蛋白(HP1)染色区的停泊位点(docking site)，因此组蛋白H3K9甲基化在异染色质形成及基因转录调控中具有重要的作用。近年的一些研究表明，H3K9甲基化失衡与白血病、胃癌等一些癌症发生发展相关。了解Suv39h1酶活性调控机制，有望为癌症的治疗提供新的靶点。

在这项研究中，研究人员确定了蛋白质甲基转移酶SET7/9（SET domain-containing protein 7）是SUV39H1活性的一个独特调控因子。当研究人员在体内实验中用一种DNA损伤诱导剂阿霉素（adriamycin）处理时，发现SET7/9与SUV39H1之间存在相互作用。GST pull-down实验证实，SUV39H1含有chromodomain的区域与SET7/9相结合。采用特异性抗甲基化SUV39H1抗体进行Western blot分析，并结合质谱法证实，SET7/9介导了SUV39H1赖氨酸105和123位点特异性甲基化。

尽管甲基化SUV39H1半衰期和定位没有发生显著改变，研究人员发现当SET7/9介导SUV39H1甲基化时，SUV39H1的甲基转移酶活性显著下调。因此异染色质H3K9三甲基化显著减少，转而导致异染色质松弛指示因子satellite 2 (Sat2) 和 α-satellite (α-Sat)表达显著增高。此外，研究人员还利用微球菌核酸酶敏感性测定和免疫荧光检测证实，SUV39H1甲基化可促进基因组失稳定，以及最终的细胞增殖抑制。

这些研究揭示了两种组蛋白甲基转移酶SET7/9和SUV39H1之间的一种独特的相互作用，并证实在癌细胞中这一机制响应DNA损伤诱导了异染色质松弛和基因组不稳定。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Methylation of SUV39H1 by SET7/9 results in heterochromatin relaxation and genome instability

Suppressor of variegation 3–9 homolog 1 (SUV39H1), a histone methyltransferase, catalyzes histone 3 lysine 9 trimethylation and is involved in heterochromatin organization and genome stability. However, the mechanism for regulation of the enzymatic activity of SUV39H1 in cancer cells is not yet well known. In this study, we identified SET domain-containing protein 7 (SET7/9), a protein methyltransferase, as a unique regulator of SUV39H1 activity. In response to treatment with adriamycin, a DNA damage inducer, SET7/9 interacted with SUV39H1 in vivo, and a GST pull-down assay confirmed that the chromodomain-containing region of SUV39H1 bound to SET7/9……

作者简介：

朱卫国

男，1962年9月出生。北京大学医学部教授，博士生导师。表观遗传与组蛋白研究室负责人。在国际主要生物和医学杂志上发表SCI论文四十余篇，总影响因子超过240. 美国癌症学会会员，科学学会会员，美国微生物学会会员，生化与分子生物学会会员。

学术与行政兼职：北京大学基础医学院学术委员会委员；北京大学衰老中心学术委员会副主任委员；北京大学医学部生化与分子生物学系科研主任；中国生化学会会员，中国细胞学会及遗传学会会员。
 
主要科研经历
 
2008年国家基金委重大研究项目（表观遗传）的重点项目负责人
2006年国家“863”、“蛋白质研究计划”子项目负责人
2005年国家"973"计划子项目负责人.
2004年中国国家杰出青年基金获得者.
2003 年 3 月---- 北京大学医学部教授；
1999年4月至 2003 年3 月：美国俄亥俄州立大学癌症研究所博士后, Research Scientist。
主要从事DNA甲基化和组蛋白乙酰化方面的研究和肿瘤细胞的凋亡研究。
1997年3月到1999年3月： 在美国印第安纳大学和OUHSC从事博士后工作。主要从事DNA甲基化和热休克及DNA损伤诱导的细胞凋亡方面的研究。
1992年到1997年3月: 在日本九州大学医学部攻读博士学位。专业为肿瘤生物。主要从事热休克，蛋白酶抑制剂诱导的细胞凋亡方面的研究

现有主要课题：
（1）去DNA甲基化诱导肿瘤细胞生长停滞的机制研究；
（2）去甲基化药物诱导DNA损伤的机制研究；
（3）去组蛋白乙酰化酶抑制剂对肿瘤抑制因子表达的调控机制研究；
（4）肺癌细胞的基因甲基化谱的制作与研究；
（5）甲基化对正常细胞衰老过程中调控细胞生长的重要基因的影响