多发性硬化症的最新研究进展

多发性硬化症（MS）是一种神经退行性疾病，其特征为髓鞘退化和轴突变性。在免疫细胞渗入中枢神经系统（CNS）之后，在大脑和脊髓的局部病灶发生脱髓鞘。尽管CD4+ T细胞渗入中枢神经系统是MS发展中的关键一步，但免疫细胞归巢和初次进入中枢神经系统的分子细节还不是很清楚。

　　

多发性硬化期间的T细胞渗入

多发性硬化症（MS）是一种神经退行性疾病，其特征为髓鞘退化和轴突变性。在免疫细胞渗入中枢神经系统（CNS）之后，在大脑和脊髓的局部病灶发生脱髓鞘。1 尽管启动因素未知，但CD4+ 辅助性T细胞（Th17）已在人MS病灶中检测到，且Th17细胞介导的致病性已在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中验证过，EAE是一种多发性硬化症的小鼠模型。2,3 尽管CD4+ T细胞渗入中枢神经系统是MS发展中的关键一步，但免疫细胞归巢和初次进入中枢神经系统的分子细节还不是很清楚。

淋巴组织中T细胞的招募和渗出都有详细报道，它们受到趋化因子（如CCL20及其受体CCR6）的影响。4 与CNS淋巴细胞渗入中趋化物CCL20的参与一致，未患病或MS患者大脑样本的脉络膜丛上皮细胞持续表达CCL20。5 此外，MS患者和EAE小鼠中激活的星形胶质细胞过表达CCL20，这可能推动致病性T细胞不断渗入发炎的中枢神经系统。5-8 之前的研究开展了13天的EAE诱导，表明CCR6+ Th17细胞经由脉络丛穿过血脑屏障。6 然而，促进免疫细胞最早进入并在中枢神经系统中积累，促使人发生MS病变的机制还有待清楚阐明。

致病性T细胞渗入脊髓

为了确定病理条件下免疫细胞渗入中枢神经系统的最初位点，Arima等将致病性CD4+ T细胞转移至野生型小鼠中，以诱导EAE。9 就在疾病发作之前，在诱导后5天的脉络丛中未检测到T细胞，表明T细胞初次进入中枢神经系统还存在另一个通道。更重要的是，其他CNS区域的组织学检查表明致病性CD4+ T细胞在第五腰椎脊髓区域的背血管中积累。之前也观察到T细胞在表现出EAE特征的动物脊髓中积累，与这些结果一致。10 另外，这些结果还表明，在这一模型中，脊髓而不是血脑屏障中的血管，充当了T细胞渗入中枢神经系统的通道。

为了研究哪些因素调节了T细胞渗入脊髓，作者进行了T细胞转移，以诱导敲除小鼠中的EAE。当致病细胞转移到缺乏IL-6、gp130或STAT3的宿主小鼠中，CD4+ T细胞在脊髓中的积累被抑制，这与之前关节炎模型的结果一致，那项研究结果表明，Th17细胞的积累响应IL-6依赖的信号。9,11 考虑到CCL20的诱导响应IL-6依赖的信号，作者分析了野生型小鼠第五腰椎区域中趋化因子的表达，并发现CCL20在背血管内皮细胞中表达。6,9,11 此外，CCL20抗体注射到野生型小鼠中，明显阻断了T细胞在中枢神经系统中的积累，并降低了EAE病变。

图1：神经活化刺激了CCL20局部表达以及Th17细胞渗入脊髓。在这一模型中，感觉神经活化被转换成背血管内皮细胞中一个局部的IL-6信号反馈回路。IL-6受体信号诱导STAT3与CCL20启动子的结合、转录激活以及CCL20的分泌。CCL20作为趋化物，将循环的CCR6+ Th17细胞招募到神经活化的部位，在那里它们渗入中枢神经系统并导致局部MS病变。此外，循环Th17细胞中IL-17的分泌通过NFkB信号增强了CCL20转录，从而放大了促炎症反应。

神经活性驱动T细胞渗入

为了研究CCL20的产生如何在局部激活，Arima及其同事检验了这一假说，即特定血管附近的区域性神经活化诱导了IL-6依赖的信号。9 具体来说，作者的重点放在比目鱼肌的感觉神经，其在第五腰椎区域有背根神经节。将致病性T细胞转移到野生型小鼠之后，比目鱼肌的收缩抑制使背血管中CCL20的水平降低，防止CD4+ T细胞在脊髓的第五腰椎区域积累，并使EAE的病理特征减弱。在对比目鱼肌进行直接电刺激后，这些保护作用被逆转，表明局部神经活化是自身反应性T细胞渗入和EAE发展过程中的一个重要事件。

总的来说，这些结果表明，当循环的致病性T细胞存在时，感觉神经的活化可放大内皮细胞中IL-6依赖的信号，并促进T细胞渗入中枢神经系统的特定位点。这些数据表明，多发性硬化症患者的病灶位置，在某种程度上，可用区域性生理神经活性来解释，它诱导CCL20表达并推动自身反应性T细胞积累。对EAE发展过程中将神经活性转换成免疫细胞外渗分子信号的进一步了解也许有助于确定新的多发性硬化症治疗策略。

参考文献

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 8. Ambrosini, E. et al. (2003) Glia 41:290.
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 10. Sawa, Y. et al. (2009) Immunity 30:447.
 11. Murakami, M. et al. (2011) J. Exp. Med. 208:103.

（原文来自R&D Systems，生物通编译）