华人科学家解读重塑DNA结构的双面蛋白

　　

生物通报道：微小染色体维持蛋白MCM（mini-chromosome maintenance）能够维持DNA结构,维护基因组的稳定性，该蛋白还具有解螺旋酶活性，在DNA复制的起始和延伸过程中有重要作用。

日前，南加州大学的科学家们发现MCM也会通过改变DNA形态，给癌细胞助一臂之力，这种蛋白在癌细胞中的水平较高。该研究发表在Nucleic Acids Research杂志上，为了解MCM在癌细胞内的作用带来了新的启示。

让我们闭上眼睛想象一下，先将橡皮筋的一头固定住，然后扭转橡皮筋的另一端，扭几圈之后橡皮筋就会形成螺旋。如果我们再继续扭转，橡皮筋就会进一步形成超螺旋结构。同样，DNA分子也会扭曲盘绕成为类似的“超螺旋”结构。

染色体DNA形成不同的超螺旋结构，可以控制一些重要的生理过程，启动或关闭一些基因，同时上调或下调其他基因。这项研究指出，细胞中MCM过多会引起特定基因过表达，同时使一些重要基因的表达下调或关闭，导致细胞生长失去控制而成为癌细胞。

染色体DNA结构非常重要，它调控着细胞中的基因表达，从而影响着细胞的生理状态。改变DNA拓扑结构是调节染色体DNA结构的一个有效途径。“我们发现MCM能够改变DNA的拓扑结构，这将帮助人们认识该蛋白在基因调控和癌症中的全新作用，”文章的通讯作者，南加州大学的分子生物学教授陈小江（音译Xiaojiang Chen）说。陈教授早年毕业于国内石河子大学，之后在美国加州大学Davis分校取得生化与分子生物学博士学位，在X射线晶体学方面获得了多项研究成果。

陈教授及其团队通过X射线和电镜发现，MCM蛋白会形成一个较粗的中空丝状管道，该管道的内壁具有带强烈正电荷的螺旋通道，DNA链可以沿着这些内壁通道形成螺旋。

“这种结构非常独特，”陈教授说。“一看就知道它必然具有特殊的功能。”事实也的确如此，由于DNA的磷酸基团使其带负电，MCM蛋白所形成的正电螺旋通道会吸引DNA链并与之结合，使DNA的拓扑结构发生显著改变。

研究人员指出，MCM蛋白异常与基因组不稳定性和癌症有关。在基因组复制时，MCM复合物被招募到复制起点。不过在G1期和S期，MCM蛋白比复制起点的数量多，并且与复制起点以外的染色质区域有关。研究显示，当DNA与MCM丝状管内部的螺旋通道紧密结合时，DNA就会发生结构改变形成超螺旋。

研究人员将进一步深入解析，MCM所引起的DNA拓扑结构改变对癌细胞形成有何影响，并探讨该蛋白在癌症治疗中的应用前景。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Mini-chromosome maintenance complexes form a filament to remodel DNA structure and topology

Deregulation of mini-chromosome maintenance (MCM) proteins is associated with genomic instability and cancer. MCM complexes are recruited to replication origins for genome duplication. Paradoxically, MCM proteins are in excess than the number of origins and are associated with chromatin regions away from the origins during G1 and S phases. Here, we report an unusually wide left-handed filament structure for an archaeal MCM, as determined by X-ray and electron microscopy. The crystal structure reveals that an α-helix bundle formed between two neighboring subunits plays a critical role in filament formation. The filament has a remarkably strong electro-positive surface spiraling along the inner filament channel for DNA binding. We show that this MCM filament binding to DNA causes dramatic DNA topology change. This newly identified function of MCM to change DNA topology may imply a wider functional role for MCM in DNA metabolisms beyond helicase function. Finally, using yeast genetics, we show that the inter-subunit interactions, important for MCM filament formation, play a role for cell growth and survival.