Nature：渐冻人致病蛋白再添新成员

一个多机构研究小组在《自然》（Nature）杂志上发表文章称，发现两个RNA结合蛋白的朊病毒（prion）样片段发生突变与一种称作多系统蛋白病（multisystem proteinopathy）的罕见遗传性退行性疾病有关。这一疾病是家族型肌萎缩侧索硬化症（ALS）的一种病例，可累及肌肉、大脑、运动神经元和骨骼。

　　

生物通报道  一个多机构研究小组近期发现了神经退行性疾病的新候选疾病蛋白。来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院生物化学和生物物理学副教授James Shorter博士，St. Jude儿童研究医院的Paul Taylor博士，以及同事们在《自然》（Nature）杂志上发表文章称，发现两个RNA结合蛋白的朊病毒（prion）样片段发生突变与一种称作多系统蛋白病（multisystem proteinopathy）的罕见遗传性退行性疾病有关。这一疾病是家族型肌萎缩侧索硬化症（ALS）的一种病例，可累及肌肉、大脑、运动神经元和骨骼。

“这项研究利用了多种科学方法，为我们提供了强有力的证据证实，与RNA代谢有关的一些蛋白质聚合有可能导致了ALS和相关疾病，”美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)项目主任Amelie Gubitz博士说。

ALS又称Lou Gehrig病，俗称“渐冻人”，是一种普遍致命的神经退行性疾病。从前的研究发现，两个相关RNA结合蛋白，TDP-43和FUS突变会引起某些形式的ALS。研究人员怀疑还有更多的蛋白引起了其他形式的ALS。

包括FUS和TDP-43在内，人体有超过200种RNA结合蛋白，这增加了其他RNA结合蛋白推动ALS病理学的可能性。研究人员设计出以蛋白质序列为基础的计算机算法来鉴别酵母朊病毒，预测出人类大约有250种蛋白具有特征性的朊病毒样片段，其中包括一些与神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白。这些朊病毒样片段是某些蛋白质复合物组装的必要条件。但目前还不清楚人类朊病毒样片段与疾病之间的相互影响。

利用酵母作为模式生物，共同作者Aaron Gitler对200多个候选人类RNA结合蛋白中的133个进行了调查，预测了新的ALS疾病基因。他们进一步挑出10个具有朊病毒样片段的候选蛋白，并选择了两个候选蛋白TAF15和EWSR1开展深入研究。TAF15和EWSR1均能在试管中聚集，且在酵母中是有毒的。

值得注意的是，他们发现在ALS患者中存在的TAF15和EWSR1突变，并没有在健康个体中出现。基于这些研究发现，他们提出带有朊病毒样片段的RNA结合蛋白有可能广泛推动了ALS和相关脑疾病病理。

确定十大RNA结合蛋白的特征

Taylor、Gitler、Shorter及其他人继续确定了具有朊病毒样片段的十大（top-ten）人类RNA结合蛋白的特征。这篇Nature文章描述了十个候选蛋白其中两个蛋白，hnRNPA1和hnRNPA2B1，发生了突变引起了家族型ALS。在两个罹患一种极其罕见遗传性退行性疾病的家族，以及一名家族性ALS患者中发现了hnRNPA1和hnRNPA2B1的突变。

这两个蛋白质的突变定位在朊蛋白样片段内，与蛋白质“粘性”区域相重合，使得这些区域更容易配装成自组装纤维。这些蛋白质的正常形式显示一种组装成纤维的天然倾向，疾病突变使之加剧。

“突变加速了纤维形成，招募正常的蛋白来形成更多的纤维，”论文的第一作者、Perelman医学院Emily Scarborough说。这种失调的组装有可能促成了疾病发生。事实上，这些疾病突变也促进了蛋白质过度聚合形成细胞内的应激颗粒(stress granules)，以及在人类神经推进型疾病动物模型的细胞中形成团块。

“在环境压力或其他调控蛋白质组装的因子自发启动不受调控的纤维形成后，神经退行性疾病有可能随之发生，”Scarborough说。

“这篇论文为我们提供了一个极好的例子，了解潜在的纯蛋白生物化学可以帮助解释遗传突变是如何导致病理和疾病的，”Shorter说。

 “这些研究发现还证实了一个强有力的预测：致病突变使得朊病毒样片段‘更粘’，更容易凝结成块，”论文的共同第一作者Zamia Diaz说。

与蛋白质朊病毒样区域形成纤维相关的疾病，往往表现出“扩散”病状，细胞变性通过包涵体以大脑一个中心位点为起始，扩散至邻近组织。尽管新研究并未直接解析这一点，研究结果表明自构模板（self-templating）蛋白在细胞之间传播，可能有助于病理扩散，这是这些疾病的特征。

“必须考虑将带有朊蛋白样结构域的相关蛋白作为候选者，它们或许在肌肉、大脑、运动神经元和骨骼中启动并传播了相似的病理，”Shorter说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

H. J. Kim et al., “Mutations in prion-like domains in hnRNPA2B1 and hnRNPA1 cause multisystem proteinopathy and ALS,” Nature, doi:10.1038/nature11922, 2013.