Cell子刊：基因治疗遗漏了什么

　　

生物通报道：Case Western Reserve大学医学院的科学家们，发现了一个能够显著提高基因治疗有效性的途径。

Eric Arts教授领导的研究团队发现，慢病毒介导的基因治疗过程遗漏了必要元素，从而影响了治疗的有效性。他们在系统模型中重新引入这一元件，使基因治疗的效果得到了显著改善。文章发表在Cell旗下的Cell Host & Microbe杂志上。

基因治疗的快速发展，为治疗遗传学疾病和肿瘤、解决化疗抗性带来了希望。目前，基因治疗已经被用于治疗囊性纤维化、血友病、肌营养不良症和镰状细胞贫血。但基因治疗有时难以对患者细胞产生足够的遗传学影响，这也制约了该技术的更广泛应用。

病毒能够将自身基因组注入受到感染的细胞，基因治疗主要依赖病毒载体，将所需遗传物质输送到患者的细胞中。可惜的是，病毒载体的成功率并不稳定。

引起普通感冒的腺病毒和慢病毒HIV-1常被转变为病毒载体，用于基因治疗。但腺病毒载体的治疗效果并不持久，需要反复施药。而慢病毒虽然稳定，却往往无法将遗传物质运送到足够的患病细胞中。Arts教授发现，这是因为慢病毒载体缺乏治疗所需的足够遗传物质。

在HIV-1被构建为慢病毒载体时，缺失了一个包装遗传物质所需的特殊RNA元件。在发现这一问题之后，研究人员将这一元件重新引入慢病毒载体，成功使基因治疗的效率得到显著提高。

Arts及其同事将这一遗传元件命名为基因组RNA包装增强元件GRPE（Genomic RNA Packaging Enhancer element）。在病毒增殖过程中，GRPE调节着HIV-1遗传物质或人类基因的包装。研究显示，在慢病毒载体中引入GRPE，可以使基因治疗的成功率提高五到十倍。

“使用慢病毒来导入基因是一种安全的方法，”Case Western Reserve大学医学院的Stanton L. Gerson教授说，他并未参与这一研究。“这一发现有望大大推动癌症和儿童先天性疾病的治疗。Arts及其同事对基因运输技术加以改进，将帮助人们更有效的进行研究，以便更好的治疗癌症等多种疾病。近几年人们就会感受到这一成果的影响。”

将GRPE元件引入病毒载体，大大增强了靶向运送基因的能力，并由此显著提高基因治疗的效果。这将有利于减少干细胞移植的必要，让医生们可以直接对患者细胞施加影响。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

A cis-Acting Element in Retroviral Genomic RNA Links Gag-Pol Ribosomal Frameshifting to Selective Viral RNA Encapsidation

During retroviral RNA encapsidation, two full-length genomic (g) RNAs are selectively incorporated into assembling virions. Packaging involves a cis-acting packaging element (Ψ) within the 5′ untranslated region of unspliced HIV-1 RNA genome. However, the mechanism(s) that selects and limits gRNAs for packaging remains uncertain. Using a dual complementation system involving bipartite HIV-1 gRNA, we observed that gRNA packaging is additionally dependent on a cis-acting RNA element, the genomic RNA packaging enhancer (GRPE), found within the gag p1-p6 domain and overlapping the Gag-Pol ribosomal frameshift signal. Deleting or disrupting the two conserved GRPE stem loops diminished gRNA packaging and infectivity >50-fold, while deleting gag sequences between Ψ and GRPE had no effect. Downregulating the translation termination factor eRF1 produces defective virus particles containing 20 times more gRNA. Thus, only the HIV-1 RNAs employed for Gag-Pol translation may be specifically selected for encapsidation, possibly explaining the limitation of two gRNAs per virion.