浙大曹雪涛院士Cell发表免疫学新成果

　　

生物通报道  来自浙江大学医学院、第二军医大学和中国医学科学院等处的研究人员，在核糖核酸（RNA）病毒逃逸天然免疫杀伤清除机制研究中取得重要突破，证实RNA病毒通过诱导Siglec-G，促进RIG-I降解，抑制了先天免疫反应。这一研究成果发表在1月31号的《细胞》（Cell）杂志上。

文章的通讯作者是现任职浙江大学医学院和第二军医大学的曹雪涛院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，曾以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

天然免疫是机体防御病原体感染的第一道防线。病毒感染宿主细胞后，细胞内广泛表达的病原模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，激活宿主的天然免疫应答，诱导Ⅰ型干扰素和促炎症细胞因子产生，从而抑制病毒的复制以及清除被病毒感染的细胞。

RIG-I样受体（RIG-I like receptors, RLRs）是宿主识别病毒的重要模式受体之一。目前已鉴定出三个成员，即视黄酸诱导基因I（RIG-1）、黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）和LGP2。其中RIG-1作为RNA病毒的胞内受体，可以激活抗病毒信号通路。近年来的研究表明，某些病毒可通过自身的结构蛋白或非结构蛋白，阻断RLRs介导的信号通路，来逃逸宿主对其识别与清除。

在这篇论文中，研究人员报告称发现RNA病毒通过RIG-I或NF-κB依赖性的机制，特异性上调了巨噬细胞凝集素家族成员Siglec-G的表达。Siglec-G诱导招募SHP2和E3泛素连接酶c-Cbl到RIG-I处，通过介导RIG-I 的Lys813位点K48-连接的泛素化，促使RIG-I降解。研究人员通过促进I型干扰素生成，靶向性失活Siglecg，证实可以保护小鼠免受致命性RNA病毒感染。

新研究揭示了一个RIG-I信号的负反馈环，鉴别了一个RNA病毒利用Siglec-G介导的免疫逃逸途径，这对于抗病毒治疗开发具有重要的意义。此外，这些研究结果提供了关于先天免疫中适应性反应调控因子Siglec-G的功能和串扰的新认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Induction of Siglec-G by RNA Viruses Inhibits the Innate Immune Response by Promoting RIG-I Degradation

RIG-I is a critical RNA virus sensor that serves to initiate antiviral innate immunity. However, posttranslational regulation of RIG-I signaling remains to be fully understood. We report here that RNA viruses, but not DNA viruses or bacteria, specifically upregulate lectin family member Siglecg expression in macrophages by RIG-I- or NF-B-dependent mechanisms. Siglec-G-induced recruitment of SHP2 and the E3 ubiquitin ligase c-Cbl to RIG-I leads to RIG-I degradation via K48-linked ubiquitination at Lys813 by c-Cbl. By increasing type I interferon production, targeted inactivation of Siglecg protects mice against lethal RNA virus infection. Taken together, our data reveal a negative feedback loop of RIG-I signaling and identify a Siglec-G-mediated immune evasion pathway exploited by RNA viruses with implication in antiviral applications. These findings also provide insights into the functions and crosstalk of Siglec-G, a known adaptive response regulator, in innate immunity.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学