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生物通报道：来自复旦大学上海医学院，遗传工程国家重点实验室等处的研究人员破解了TET2 - DNA复合物的晶体结构，这将有助于了解TET介导的5mC氧化机理，从而为解析包括癌症在内的各种相关疾病进程提供了一个结构基础。这一研究成果公布在12月5日Cell杂志在线版上。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院，生科院的徐彦辉教授，其早年毕业于清华大学，
2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室。研究方向为染色质组装和修饰的调控机制、肿瘤发生信号转导通路、药物先导化合物的设计和筛选。

DNA的胞嘧啶（C）5-甲基化是一种重要的表观修饰，它参与基因调节、基因组印记、X-染色体失活、重复序列抑制和癌症发生等过程，其中5-甲基胞嘧啶（5mC）可被TET (ten-eleven translocation)蛋白家族进一步转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），该过程是DNA去甲基化的1个必要阶段。

TET蛋白包括3个成员：Tet1、Tet2和Tet3，均属于α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶，研究表明Tet2突变常与髓系恶性病有关。在这篇文章中，研究人员报道了人类Tet2与甲基化DNA的结晶结构（分辨率2.02 Å）。这有助于解析Tet介导的5mC氧化作用机理。

从这一结构中，研究人员发现了两个锌指结构，将富含Cys和DSBH结构域连接在一起，形成一个紧凑的催化结构域。

其中富含Cys的结构域有助于DSBH核心上的DNA，Tet2能特异性识别CpG核苷酸，并表现出5mC底物偏好性。研究人员还发现5mC能通过甲基化基团插入到催化中心里，这一甲基化基团并不涉及TET2 –DNA之间的作用，因此催化中心中TET2能允许5mC衍生物进行进一步的氧化。

这些作用机制还涉及与人类癌症有关的DNA相互作用，锌螯合剂残基等。这些研究为理解的TET-介导的5mC氧化机理提供了一个结构基础。
（生物通：万纹）

原文摘要：
Crystal Structure of TET2-DNA Complex: Insight into TET-Mediated 5mC Oxidation

TET proteins oxidize 5-methylcytosine (5mC) on DNA and play important roles in various biological processes. Mutations of TET2 are frequently observed in myeloid malignance. Here, we present the crystal structure of human TET2 bound to methylated DNA at 2.02 Å resolution. The structure shows that two zinc fingers bring the Cys-rich and DSBH domains together to form a compact catalytic domain. The Cys-rich domain stabilizes the DNA above the DSBH core. TET2 specifically recognizes CpG dinucleotide and shows substrate preference for 5mC in a CpG context. 5mC is inserted into the catalytic cavity with the methyl group orientated to catalytic Fe(II) for reaction. The methyl group is not involved in TET2-DNA contacts so that the catalytic cavity allows TET2 to accommodate 5mC derivatives for further oxidation. Mutations of Fe(II)/NOG-chelating, DNA-interacting, and zinc-chelating residues are frequently observed in human cancers. Our studies provide a structural basis for understanding the mechanisms of TET-mediated 5mC oxidation.

作者简介：
徐彦辉（Yanhui Xu）
博士，研究员，博士生导师，“浦江人才计划”,国家“重大科学研究计划”项目课题负责人。1999年清华大学生物科学与技术系获学士学位， 2004年清华大学生物科学与技术系获博士学位，2004-2007在普林斯顿大学分子生物学系做博士后。2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室，先后任职副研究员，研究员。
Yanhui Xu graduated from Department of Biological Sciences and Techniques in Tsinghua University at 1999 and got Ph.D degree from Department of Biological Sciences and Techniques in Tsinghua University at 2004. He then went to US and continued his research as a Postdocal fellow in Yigong Shi’s lab at Department of Molecular Biology in Princeton University between 2004 and 2007. He jonined Institutes of Biological Sciences of Fudan Univesity and set up a structural biology lab early 2008.

主要研究方向 （Research Interests)

我们的研究目标是综合利用结构生物学，生物物理和生物化学等手段，深入理解生物大分子发挥功能的分子机制和结构基础，尤其是针对和人类疾病密切相关的重要蛋白质及蛋白质复合物，包括：染色质组装和修饰的调控机制，肿瘤发生信号转导通路，药物先导化合物的设计和筛选等。
Our research focus in recent years has been to understand the molecular mechanism of biological macromolecules using biochemistry and structure biology. We are currently working on protein complexes involved in histone modification, DNA methylation, and Hippo pathway, as well as structure based drug design.