Science戳穿癌症的“躲猫猫”游戏

　　

生物通报道  来自Ludwig癌症研究所的一项研究揭示了，一种最常见的脑癌：胶质母细胞瘤(GBM)通过一种全新的机制逃避了靶向性治疗。发表在《科学》（Science）上的新研究论文，描述了GBM肿瘤细胞是如何隐藏这样的治疗所靶向的信号分子的，由此给当前的癌症耐药模型增添了另一层复杂性。这些研究结果对于当前所采用来治疗GBM的治疗方案具有深远的影响，并提出了有可能改善癌症患者预后的另一些方法。

GBM肿瘤通常携带着突变的EGF受体。这些最常见突变受体的基因EGFRvIII定位在称作为双微染色体（double minute chromosome）的DNA小片段上，其促进了失控性的细胞增殖。加州大学圣地亚哥医学院Ludwig癌症研究所Paul Mischel博士说：“你期望阻断EGF受体信号的药物将摧毁GBM肿瘤。然而这样的靶向药物在GBM中根本不起作用，这向某些癌症研究人员提出了一些严重的问题。”Mischel与同事Web Cavenee博士和Frank Furnari密切合作领导了这一多机构参与的研究。

只有大约60%的细胞表达异常受体。为了探讨这种异质性对于耐药性的影响，Mischel和同事们采用靶向性疗法处理取自患者的肿瘤。让他们感到惊讶的是，他们发现这促进了GBM细胞完全关闭表达EGFRvIII。那么这样导致生成的两种细胞类型：一些表达EGFRvIII突变体，另一些则不表达——是否具有同样的致癌性？

答案是明确的yes。这些研究结果表明，GBM肿瘤并非利用了不受药物影响的突变体来替代敏感细胞这一经典耐药机制，而是隐藏了这些药物的靶点得以存活下来。令人惊讶地是，它们是通过自身消耗双微染色体来做到这一点的。Mischel 说：“这些DNA双微染色体似乎躲藏在一个储存库中。当除去药物之时，肿瘤会呼叫它们回来。当它们返回之时，细胞会再度对靶向性治疗敏感。”

Mischel说：“我们的研究有可能显著影响我们如何给予患者药物。相比现在连续的低剂量治疗方案，波动性地给予高剂量的EGF受体靶向药物有可能更有效。开展这样的研究极有必要。”

研究结果还修正了第二种流行的癌症耐药模型。人们认为双微染色体主要是通过编码多个拷贝的化疗解毒蛋白，或是以其他方式驱动癌症的蛋白来促成耐药性。但是在GBM中，肿瘤实际上是关闭了一个促癌基因来逃避药物靶向。“许多肿瘤类型具有一些额外的染色体DNA片段，上面携带了一些促癌基因。因此这种新机制有可能是比我们认识到的更为常见的一种现象，”Mischel说。

Mischel和同事们现正探讨这种可能性。

（生物通：何嫱）

生物通推荐新闻来源：

Cancer's game of hide-and-seek

A Ludwig Cancer Research study has uncovered an entirely novel mechanism by which glioblastoma (GBM), the most common kind of brain cancer, evades targeted therapies. Published in the current issue of the journal Science, the paper describes how GBM tumor cells essentially hide the signaling molecule targeted by such therapies, adding a layer of complexity to current models of drug resistance in cancer. The findings could have far-reaching implications for the therapeutic regimens currently employed to treat GBM and suggest alternative approaches that could improve outcomes for cancer patients.

原文摘要：

Targeted Therapy Resistance Mediated by Dynamic Regulation of Extrachromosomal Mutant EGFR DNA

Intratumoral heterogeneity contributes to cancer drug resistance, but the underlying mechanisms are not understood. Single cell analyses of patient-derived models and clinical samples from glioblastoma patients treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) demonstrate that tumor cells reversibly up-regulate or suppress mutant EGFR expression, conferring distinct cellular phenotypes to reach an optimal equilibrium for growth. Resistance to EGFR TKIs is shown to occur by elimination of mutant EGFR from extrachromosomal DNA. After drug withdrawal, re-emergence of clonal EGFR mutations on extrachromosomal DNA follows. These results indicate a highly specific, dynamic and adaptive route by which cancers can evade therapies that target oncogenes maintained on extrachromosomal DNA.