华人学者同期2篇Nature文章发表里程碑成果

　　

生物通报道  在一项技术壮举中，加州大学旧金山（UCSF）的科学家们以近原子分辨率，确定了在疼痛和热知觉中起中心作用的一种蛋白质的结构。两篇研究论文发表在12月5日的《自然》（Nature）杂志上。

在UCSF博士后研究人员曹尔虎（Erhu Cao，音译）和廖茂福（Maofu Liao，音译）博士的领导下，这项新研究为寻找更好的新型疼痛疗法的药物设计者提供了一些新见解，此外它也标志了结构生物学领域的一个分水岭：在此之前，人们认为新研究中所采用的低温电子显微镜（cryo-EM）技术无法这样细致地显像小蛋白。

论文的共同资深作者、加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学副教授、电子显微镜学家程亦凡（Yifan Cheng）博士说：“其影响将是广泛的。过去从来没有人会相信，你能够利用这一方法获得这样的分辨率——这被认为是不可能的。新研究开辟了大量的机会。”

两篇Nature论文报道了分辨率为3.4埃的TRPV1蛋白的结构。TRPV1具有一些独特的特性，自1997年加州大学生理学系主任和教授David Julius博士首次发现它以来，TRPV1引起了生物学家和公众广泛的兴趣。

TRPV1是一种大量存在于感觉神经细胞中的离子通道：它在细胞膜中形成一个孔道，钙离子等通过这一通道，改变细胞使之产生动作电位，并将信号传递给其他神经元。

然而不同于其他的离子通道，TRPV1可对化学物质或温度变化产生反应。例如，当存在辣椒素（capsaicin ）时TRPV1会改变它的形状打开通道，也会对极高的温度做出响应引起疼痛。

Julius和同事们证实了，蜘蛛毒素和植物等多种不同来源的一系列疼痛诱导毒素和炎症性化合物也可以激活TRPV1，这些关联使得这一蛋白成为了药物开发者们的关注焦点。

第一篇Nature文章描述了TRPV1处于静息状态时的结构，第二篇论文则揭示了当与一种蜘蛛毒素和一种辣椒素样化合物结合时，TRPV1通道改变形状的机制。这些显像支持了一种TRPV1“两阀门”激活模型：这一通道的不同部分可响应不同的化学制剂改变构象，对于希望通过精确控制TRPV1门控来调节疼痛反应的药物设计者们而言，这一信息很有价值。

“这有点像看到了这一通道关闭时，部分打开时，然后全部打开时的快照，这对于一种离子通道而言相当少见，”Julius说。

程一凡说：“在此之前，TRPV1和相似蛋白结构最好的分辨率为大约15-20埃，许多来自低分辨率数据的结构缺乏充分的细节提供机制信息。”

Julius表示：“许多结构生物学家一直认为低温电子显微镜不如X射线晶体学，在最好的情况下后者能够获得低于2埃的分辨率。”

然而正如其名，X射线晶体学需要将目的蛋白结晶，像TRPV1这样的嵌在细胞膜中的蛋白非常难做到这一点。而这些膜蛋白却是包括细胞信号传导和药物作用等重要的生物学领域中的决定性因子。

Julius说，由于程一凡实验室取得的巨大进展，能够精确地捕获蛋白质的形状改变现成为了低温电子显微镜的一个巨大优势，他预计许多结构生物学家，甚至是那些支持X射线晶体学的人，也将会把低温电子显微镜添加到他们的工具盒中。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

1.Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy
Maofu Liao, Erhu Cao, David Julius & Yifan Cheng
Nature 504, 107-112 doi:10.1038/nature12822

2.TRPV1 structures in distinct conformations reveal activation mechanisms
Erhu Cao, Maofu Liao, Yifan Cheng & David Julius
Nature 504, 113-118 doi:10.1038/nature12823