Lancet：一类新药可降低骨髓移植术的副作用

在11月30日的《柳叶刀-肿瘤》杂志上发表的一项最新研究中，密歇根大学的研究者们，首次将伏立诺他和移植术后标准药物结合起来，用来防止移植物抗宿主疾病，降低移植术的副作用。

　　

生物通报道：根据密歇根大学（UM）综合癌症中心的研究者进行的一项最新研究，一类新药能降低拯救生命的骨髓移植术中发生的严重且经常致病的副作用。这项研究首次将伏立诺他（vorinostat）和移植术后标准药物结合起来，在人类中检测这种疗法。结果表明，采用结合治疗的患者中，有22%的人会发生移植物抗宿主疾病，而只采用标准药物治疗的患者中，有42%的人会发生这种疾病。这些研究成果发表在11月30日的《柳叶刀-肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志上。

本文第一作者、UM医学院儿科助理教授Sung Choi博士说：“移植物抗宿主疾病，是移植手术中发生的最严重的并发症，这使我们更广泛地提供这项手术的能力受到限制。目前所用的预防策略，在过去的20年中，大部分都保持不变。这项研究使我们谨慎乐观的发现，可能有一种新方法能预防这种疾病。”

伏立诺他，目前被美国食品药品管理局批准为治疗某种类型的癌症。但是，由本文的资深作者Pavan Reddy博士带领的UM研究者们，在实验室研究中发现，这种药物同样具有抗炎功效，于是他们假设这可以用于预防移植物抗宿主疾病（graft-vs.-host disease，GVHD）——在这种状态下，新供体细胞开始攻击患者体内的其它细胞。

这项研究从密歇根大学和华盛顿大学招募了61名年龄较大的成年人，他们正在接受来自亲属供体细胞的低强度的骨髓移植。患者在移植手术后，接受了标准的药物来防止GVHD。他们也接受伏立诺他，这种药物通过口服给药。61名参与者中有50名完成了伏立诺他整个21天疗程的用药。

研究者发现，伏立诺他用于这类脆弱的人群是安全和耐受的，具有易于管理的副作用。另外，这些研究参与者中的患者死亡率和癌症复发症，与历史平均水平相同。

在实验室中利用小鼠进行的研究结果，也反映出相同的结论。UM医学院的肿瘤学和内科医学教授Reddy，已经在实验室内研究这种方法有八年了。

Reddy说：“这是防止移植物抗宿主疾病的一种全新的方法。”特别是，伏立诺他靶定组蛋白脱乙酰基酶类，这与通过传统治疗靶定的普通分子有所不同。

Reddy也是UM综合癌症中心恶性血液病和骨髓移植项目的联合主任，他说：“伏立诺他具有抗癌和抗炎性药物的双重功效。这就是利用它来防止移植物抗宿主疾病的巨大潜力所在，因为它也有助于防止白血病复发。”

Choi说：“我们被这个结果所鼓舞。在活体亲属供体移植后，伏立诺他结合标准的移植物抗宿主疾病预防治疗，似乎是安全的，而且比预期的急性GVHD发生率更低。未来的研究需要估测伏立诺他在更宽范围移植设置中的效果。当前，我们正在调查研究，利用伏立诺他加上标准的治疗，来防止非亲属供体移植术中的GVHD发生。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Vorinostat plus tacrolimus and mycophenolate to prevent graft-versus-host disease after related-donor reduced-intensity conditioning allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation: a phase 1/2 trial
Summary
Background
Acute graft-versus-host disease (GVHD) remains a barrier to more widespread application of allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation. Vorinostat is an inhibitor of histone deacetylases and was shown to attenuate GVHD in preclinical models. We aimed to study the safety and activity of vorinostat, in combination with standard immunoprophylaxis, for prevention of GVHD in patients undergoing related-donor reduced-intensity conditioning haemopoietic stem-cell transplantation.
Methods
Between March 31, 2009, and Feb 8, 2013, we did a prospective, single-arm, phase 1/2 study at two centres in the USA. We recruited adults (aged ≥18 years) with high-risk haematological malignant diseases who were candidates for reduced-intensity conditioning haemopoietic stem-cell transplantation and had an available 8/8 or 7/8 HLA-matched related donor. All patients received a conditioning regimen of fludarabine (40 mg/m2 daily for 4 days) and busulfan (3•2 mg/kg daily for 2 days) and GVHD immunoprophylaxis of mycophenolate mofetil (1 g three times a day, days 0–28) and tacrolimus (0•03 mg/kg a day, titrated to a goal level of 8–12 ng/mL, starting day −3 until day 180). Vorinostat (either 100 mg or 200 mg, twice a day) was initiated 10 days before haemopoietic stem-cell transplantation until day 100. The primary endpoint was the cumulative incidence of grade 2–4 acute GVHD by day 100. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00810602.
Findings
50 patients were assessable for both toxic effects and response; eight additional patients were included in the analysis of toxic effects. All patients engrafted neutrophils and platelets at expected times after haemopoietic stem-cell transplantation. The cumulative incidence of grade 2–4 acute GVHD by day 100 was 22% (95% CI 13–36). The most common non-haematological adverse events included electrolyte disturbances (n=15), hyperglycaemia (11), infections (six), mucositis (four), and increased activity of liver enzymes (three). Non-symptomatic thrombocytopenia after engraftment was the most common haematological grade 3–4 adverse event (nine) but was transient and all cases resolved swiftly.
Interpretation
Administration of vorinostat in combination with standard GVHD prophylaxis after related-donor reduced-intensity conditioning haemopoietic stem-cell transplantation is safe and is associated with a lower than expected incidence of severe acute GVHD. Future studies are needed to assess the effect of vorinostat for prevention of GVHD in broader settings of haemopoietic stem-cell transplantation.