Nature头条：父母的表观遗传“原罪”

　　

生物通报道   一项争议性的小鼠研究报告称，某些恐惧可数代遗传。作者们认为类似的现象有可能会影响人类的焦虑和成瘾性。这项研究发表在12月1日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，并被放在Nature网站首页头版头条推荐。

但另一些研究人员则对这些研究结果提出了质疑，因为还没有确定一种生物学机制能够解释这一现象。按照常理，DNA中的遗传序列是跨代传递生物信息的唯一途径。一些随机的有益DNA突变能使生物体适应不断改变的条件，但这一过程通常是经过数代缓慢发生。

目前已有一些研究表明，环境因素可以通过“表观遗传”修饰改变基因表达，而不影响它们的核苷酸序列来更快速地影响生物学。例如，在20世纪40年代荷兰残酷战争饥荒时孕育的孩子，糖尿病、心脏病和其他一些疾病的风险增高——这有可能是与这些疾病相关的一些基因发生了表观遗传改变。尽管已知表观遗传修饰对于发育和女性一条X染色体失活等过程至关重要，对于它们在行为遗传中所起的作用仍然存在争议。

新论文的共同作者、埃默里大学神经生物学家和精神病学家Kerry Ressler，曾与生活在内城的穷人共事过，在那里药物成瘾、精神疾病和其他问题似乎常常在父母和他们的孩子中循环重现，在这之后他对表观遗传产生了兴趣。“有很多的轶事表明风险跨代转移，并且很难打破这种循环，”他说。

遗传性状

在人类中研究这些影响的生物基础相当困难。因此Ressler和同事Brian Dias选择了训练恐惧苯乙酮气味的实验室小鼠来研究表观遗传。他和Dias向一个小暗箱吹送这种气味，同时给予雄性小鼠轻微电击。这些动物最终学会了将这种气味与疼痛联系起来，在存在苯乙酮的情况下没有电击它们也会发抖。

这种反应被传递给了它们的幼崽。尽管小鼠后代在生活中从没有遇到过苯乙酮，当导入这种气味时它们会显示出敏感性增高，相比于被不同气味惊吓或是未经历过任何这些环境的小鼠的后代，它们在存在苯乙酮气味时更明显地发抖。第三代“孙子”小鼠也遗传了这一反应，采用对苯乙酮敏感的雄性小鼠的精子进行体外受精孕育的小鼠也是如此。类似的实验表明，这一反应也可以从母亲向下传递。

这些反应与处理气味的大脑结构改变相匹配。对于苯乙酮敏感的小鼠及其后代相比于对照小鼠以及后代，有更多的神经元生成了一种已知检测这一气味的受体蛋白。负责接收来自苯乙酮检测神经元的信号，以及将嗅觉信号传送至大脑其他部分的一些结构也更大。

研究人员提出可用DNA甲基化——一种在不改变基因序列的情况下阻断基因转录的可逆性DNA化学修饰——来解释这遗传效应。在恐惧小鼠中，精子的苯乙酮感受基因具有较少的甲基化标记，有可能导致了发育过程中更大程度上表达这一气味受体基因。

但对于气味联合疼痛影响精子的机制仍是一个谜题。Ressler指出，精子自身表达气味受体蛋白，并且一些气味进入到血流中，像血源性的RNA片段microRNAs一样，提供了一种控制基因表达的潜在机制。

有争议的研究发现

可以预见的是，这项研究会让研究人员产生分歧。Dias说：“铺天盖地的反应是‘哇！但这究竟是怎么发生的？’”阿拉巴马大学神经生物学学家David Sweatt（未参与该研究），称其是“迄今为止发布的最严谨和令人信服的一组研究，在实验室模型中证实了获得性的跨代表观遗传效应。”

而从事表观遗传修饰研究的、哥伦比亚大学分子生物学家Timothy Bestor则持怀疑态度。他认为，DNA甲基化不可能影响检测苯乙酮的蛋白质生成。大多数已知受到甲基化控制的基因都是启动子区域具有这些修饰。但这一苯乙酮检测基因的启动子区域却没有可以被甲基化的核苷酸。Bestor说“他们的论点如此极端，违背了特别的结论需要特别证据的原则。”

宾夕法尼亚大学神经科学家Tracy Bale说，研究人员必须要确定，将父亲的经历与生成生殖细胞中表观遗传标记改变的特异信号联系起来的片段，以及确定这些改变的维持机制。

“想到我们的生殖细胞如此具有可塑性以及响应环境变化动态改变，这非常的令人不安，”她说。

Ressler怀疑人类还遗传了一些影响行为的表观遗传改变。他推测，父母的焦虑可通过应激激素受体表观遗传修饰影响后代。但Ressler和Dias不确定如何能证实这种情况，他们计划将焦点暂时放在实验室动物身上。

研究人员现在想确定对苯乙酮的敏感可以持续多少代，是否可以消除这一反应。Ressler说；“对于这种遗传机制真实存在的怀疑论将有可能持续下去，直至有人能够真正地以一种分子方式来对其进行解释。不幸的是，它有可能很复杂，有可能要经历一段时间。”

（生物通：何嫱）

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