PNAS：自身免疫性疾病的新靶标microRNA-155

在12月10日的PNAS杂志上发表的一项研究中，哈佛大学医学院的研究人员证实，去除通常能促进抗体产生的调控分子microRNA-155（也称为miR-155），会阻止有害抗体的产生，从而缓解实验室小鼠的狼疮类疾病。研究人员称，该研究结果提出了通过靶定microRNA-155来治疗自身免疫性疾病的可能性。

　　

生物通报道：当我们的免疫系统通过产生抗原特异性抗体，保护我们免受各种细菌和病毒攻击的时候，这个过程有时也会出错。在这种出错情况下，抗体会靶定我们自身的细胞和组织，引起自身免疫，导致自身免疫性疾病，这样的例子包括I型糖尿病、牛皮癣和红斑狼疮（狼疮产生主要攻击肾脏的抗体）。最近，哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心的科学家们证实，去除通常会促进抗体产生的调控分子microRNA-155（也称为miR-155），会阻止有害抗体的产生，从而缓解实验室小鼠的狼疮类疾病。研究人员表示，他们的结果提出了通过靶定microRNA-155来治疗自身免疫性疾病的可能性。

To-Ha Thai博士及其共同作者，在12月10日的PNAS杂志上发表了这项研究成果。她表示：“MiR-155，通过控制淋巴细胞响应自身抗原的激活阈值，在一定程度上能够调控系统性自身免疫。在这种情况下，我们表明，MiR-155调节SHIP-1（是B细胞受体激活的一个负调控因子）的表达水平。”（B细胞受体，又称BCR，是位于B细胞外表面的跨膜蛋白，属于一组称为淋巴细胞的白血细胞）。这项研究特别指出，在狼疮小鼠的B细胞中SHIP-1酶降低，导致这些B细胞的过度激活，反过来，引起自身抗体的过度生产。在狼疮小鼠中删除miR-155，几乎完全逆转了这种降低效应，从而抑制自身抗体产生，并引起狼疮样症状——例如较少的双链DNA（dsDNA）自身抗体和较少的肾脏损害——的改善。

Thai说：“miR-155调控SHIP-1的表达水平，SHIP-1是B-受体激活的负调节因子。SHIP-1抑制BCR激活，因此，会抑制B细胞的激活和抗体的产生。我们认为，miR-155能够被B细胞激活短暂地诱导，来控制SHIP-1表达，使BCR激活在有限的时间进行。”Thai解释说，在一种自身免疫性环境中，自身抗原不断地激活B细胞表达miR-155，这个持续的miR-155表达，会引起SHIP-1的持久表达，最终导致自体反应B细胞持续很久的激活，因此引起自身抗体的产生。

Thai指出：“我们认为，miR-155是治疗自身免疫疾病的一个很好的靶标，有两个原因。首先，它仅仅在细胞激活时被诱导，因此只能影响在自身免疫疾病中十分丰富的激活细胞。第二，我们以及其他人都发现，删除miR-155，只会影响自身抗体的产生——而不是更具保护性的自然抗体，因此靶定miR-155，可能不会对人构成危险，因为保护性抗体的产生仍然是完整的。”

Thai说，下一步，她将尝试解决他们及其他研究人员所观察到的混淆的结果，也就是，miR-155似乎能根据所用类型的抗原，有差异地调控免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）抗体反应。（IgG是最丰富的抗体类型，在所有体液中被发现，防御细菌和病毒感染。IgM主要在血液和淋巴液中被发现，被人体首先制造用来抗击新感染）。

她补充道：“更具体地说，在一些研究中，miR-155影响IgG和IgM的反应——但是在其他一些研究中，它只影响IgG反应。我们将继续进一步增进对这个难题的理解。”

此外，研究人员将继续剖析适用性免疫反应是如何被控制的。Thai说：“我们正在调查其它表观遗传学修饰在适应性免疫反应调控中的作用。我们还打算与实业公司合作，开发通过靶定miR-155治疗自身免疫性疾病的方法。”Thai推断，他们的这项研究也将有利于其他领域的研究，包括疫苗、免疫和其它自身免疫性疾病例如风湿性关节炎、癌症和传染病。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Deletion of microRNA-155 reduces autoantibody responses and alleviates lupus-like disease in the Faslpr mouse
Abstract: MicroRNA-155 (miR-155) regulates antibody responses and subsequent B-cell effector functions to exogenous antigens. However, the role of miR-155 in systemic autoimmunity is not known. Using the death receptor deficient (Faslpr) lupus-prone mouse, we show here that ablation of miR-155 reduced autoantibody responses accompanied by a decrease in serum IgG but not IgM anti-dsDNA antibodies and a reduction of kidney inflammation. MiR-155 deletion in Faslpr B cells restored the reduced SH2 domain-containing inositol 5′-phosphatase 1 to normal levels. In addition, coaggregation of the Fc γ receptor IIB with the B-cell receptor in miR-155−/−-Faslpr B cells resulted in decreased ERK activation, proliferation, and production of switched antibodies compared with miR-155 sufficient Faslpr B cells. Thus, by controlling the levels of SH2 domain-containing inositol 5′-phosphatase 1, miR-155 in part maintains an activation threshold that allows B cells to respond to antigens.