肌苷可安全提高帕金森病患者的尿酸水平

在12月23日的JAMA Neurology杂志上发表的一项研究表明，在患有早期帕金森氏综合症的人中，肌苷治疗可以安全地提高血液和脑脊液中的尿酸水平，从而减少这种疾病的风险或延缓疾病的进程。

　　

生物通报道：一项评估营养补剂肌苷对帕金森氏综合症的治疗潜力的临床试验发现，研究所用的剂量成功地提高了参与者的助氧化剂尿酸的水平，而没有产生严重的副作用。这项为期两年的2期临床试验，由马萨诸塞州总医院（MGH）、哈佛大学公共卫生学院和美国罗彻斯特大学的研究人员带领，研究结果发表在12月23日的JAMA Neurology（美国医学会杂志：神经病学分册）杂志上。以前的一些研究表明，尿酸水平升高可能会减少帕金森氏综合症的风险，或延缓其进展。

该研究的主要负责人、MGH神经专家Michael Schwarzschild博士称：“这项研究提供了明确的证明表明，在患有早期帕金森氏综合症的人中，肌苷治疗可以安全地提高血液和脑脊液中的尿酸水平达数月或数年的时间。我们知道，在动物模型中，尿酸具有神经保护的性能，许多人类研究表明，肌苷可用作一种帕金森氏综合症的疾病修饰策略；因此本试验的阳性结果非常的鼓舞人心。”

帕金森氏综合症，主要表现为震颤、肌僵直、行动迟缓和姿势不稳和其它症状，这种疾病是由产生神经递质多巴胺的脑细胞破坏而引起的。虽然目前的治疗方法可部分地缓解症状，但是，还没有哪种疗法已被证实能够减轻脑细胞的根本损失或疾病的进展。Schwarzschild团队等人的研究表明，具有正常高限的自然发生血尿酸的健康人，似乎具有减少的帕金森氏综合症风险，在那些尿酸水平更高的人中，这种疾病发展地更加缓慢。

这项研究，主要受到来自迈克尔J.福克斯基金会帕金森症研究的560万美元资助，在美国17个地点开展。SURE-PD（帕金森氏综合症患者的尿酸升高安全性）登记了75名最近诊断为帕金森氏综合症的患者，他们都具有相对低的血尿酸水平（小于6mg/dL）。参与者被随机分为三组——一组接受的肌苷剂量被设计来获得血尿酸水平的轻度升高（6-7mg/dL），一组接受获得血尿酸水平中度升高（7-8mg/dL）的肌苷剂量，和一组安慰剂对照组。肌苷被人体自然转换成尿酸，是正常代谢的一部分，而口服尿酸在消化系统中会被分解掉。

在75名参与者中，只有1名没有完成试验。在研究期间，接受肌苷者的严重不良事件发生率，不超过安慰剂对照组。三名接受肌苷的参与者，发生了症状性肾结石——高尿酸水平的一个已知结果，但是其中两名并不是明确的尿酸相关结石，所有这三个人都被成功治愈。没有痛风或其它潜在的尿酸相关问题的发生增加。在6个月的试验后，95%的参与者没有报告服用药物问题。

试验剂量成功地将血液和脑脊液中尿酸的水平增加到了目标范围，在中等升高组中，水平增加较大。研究结束后一个月，所有参与者的尿酸水平已经恢复到他们的最初水平。研究人员收集的补充数据，提供了初步有效性的结果，Schwarzschild将这个结果描述为非常的鼓舞人心。“这些结果支持进行更大的试验，能够解决是否肌苷能够达到疾病修饰治疗的未满足的关键需求。本试验所提供的信息，正在帮助我们设计3期试验，在FDA的指导下，我们正在准备申请国立卫生研究院的额外资助。”

哈佛大学医学院的神经病学教授Schwarzschild告诫当时反对尝试肌苷治疗的帕金森氏综合症患者及其照顾者，“虽然有相当多的证据支持这种疗法的潜力，但是，肌苷仍然是一种未经检验的帕金森氏综合症疗法。我们知道，尿酸过高会导致肾结石、痛风和其他可能的不良反应，这就是为什么在精心设计的临床试验中，尝试提高尿酸是最好的追求，因为这样可以减少风险，并权衡可能的利益。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Inosine to Increase Serum and Cerebrospinal Fluid Urate in Parkinson Disease:
Abstract
Importance  Convergent biological, epidemiological, and clinical data identified urate elevation as a candidate strategy for slowing disability progression in Parkinson disease (PD).

Objective  To determine the safety, tolerability, and urate-elevating capability of the urate precursor inosine in early PD and to assess its suitability and potential design features for a disease-modification trial.

Design, Setting, and Participants  The Safety of Urate Elevation in PD (SURE-PD) study, a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of inosine, enrolled participants from 2009 to 2011 and followed them for up to 25 months at outpatient visits to 17 credentialed clinical study sites of the Parkinson Study Group across the United States. Seventy-five consenting adults (mean age, 62 years; 55% women) with early PD not yet requiring symptomatic treatment and a serum urate concentration less than 6 mg/dL (the approximate population median) were enrolled.

Interventions  Participants were randomized to 1 of 3 treatment arms: placebo or inosine titrated to produce mild (6.1-7.0 mg/dL) or moderate (7.1-8.0 mg/dL) serum urate elevation using 500-mg capsules taken orally up to 2 capsules 3 times per day. They were followed for up to 24 months (median, 18 months) while receiving the study drug plus 1 washout month.

Main Outcomes and Measures  The prespecified primary outcomes were absence of unacceptable serious adverse events (safety), continued treatment without adverse event requiring dose reduction (tolerability), and elevation of urate assessed serially in serum and once (at 3 months) in cerebrospinal fluid.

Results  Serious adverse events (17), including infrequent cardiovascular events, occurred at the same or lower rates in the inosine groups relative to placebo. No participant developed gout and 3 receiving inosine developed symptomatic urolithiasis. Treatment was tolerated by 95% of participants at 6 months, and no participant withdrew because of an adverse event. Serum urate rose by 2.3 and 3.0 mg/dL in the 2 inosine groups (P < .001 for each) vs placebo, and cerebrospinal fluid urate level was greater in both inosine groups (P = .006 and <.001, respectively). Secondary analyses demonstrated nonfutility of inosine treatment for slowing disability.

Conclusions and Relevance  Inosine was generally safe, tolerable, and effective in raising serum and cerebrospinal fluid urate levels in early PD. The findings support advancing to more definitive development of inosine as a potential disease-modifying therapy for PD.