科学家发现新的唇腭裂综合症致病基因

在12月19日的国际著名期刊《American Journal of Human Genetics》杂志上发表的一项研究中，由来自瑞典、美国、芬兰和以色列的研究人员组成的一个国际团队，发现了一个与Van der Woude综合症（VWS，是最常见的唇腭裂综合症）有关的新基因——GRHL3。

　　

生物通报道：由瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员带领的一个国际团队，发现了一个与Van der Woude综合症（VWS，是最常见的唇腭裂综合症）有关的新基因。这项研究成果，发表在12月19日的国际著名期刊《American Journal of Human Genetics》杂志上，可以开辟一条改进唇腭裂家系和个人遗传诊断法的途径。

唇腭裂是一种最常见的出生缺陷，可以唇裂或腭裂其中一种形式单独出现，也可以唇裂和腭裂两种形式共同出现。它们能够与其它畸形一起发生，形成一种综合症。有超过350种唇腭裂综合症，其中Van der Woude综合症最为常见。已有研究表明，IRF6（interferon regulatory factor）基因突变可导致VWS的发生，大约70%具有VWS的人，其IRF6基因发生了突变。

目前，通过来自瑞典、美国、芬兰和以色列的研究人员之间进行的国际合作，已经发现了与VWS有关的第二个基因。研究人员从一项来自芬兰的一个大家系的遗传连锁研究开始。这个家系被诊断出患有VWS，但是没有发现IRF6突变。通过将受累者的DNA与来自健康家系成员的DNA进行比较，研究人员发现了另外一个基因，称为GRHL3（Grainy-head like 3），这个基因仅仅在受累家系成员中发生了突变。在7个附加的VWS家系（该家系以前没有发现IRF6突变）中发现，该基因也发生了改变。

卡罗林斯卡研究所生物科学和营养部门的Myriam Peyrard-Janvid博士，是这项大的国际合作研究项目的首席研究员，她说：“这个新基因GRHL3——与唇腭裂最常见的综合症相关——的发现，意味着收集有唇腭裂家系或孤立案例、综合症或非综合症样本数据的研究人员或临床医生，现在就可以在这个基因中寻找突变。因为我们已经证明，IRF6和GRHL3中的一个或几个多态性，可能与非综合症性唇腭裂病例中的裂口风险增加有关。”

为了进一步探讨GRHL3在口腔畸形中的作用，6个实验室合作，在斑马鱼和小鼠模型中，研究了这个人类基因的突变。他们发现，缺乏GRHL3的小鼠胚胎不能正确形成上颚，出生时具有腭裂。GRHL3基因编码一个转录因子，这个转录因子本身由IRF6调控。作者得出结论，这两个基因，都是正确形成上颚所必须的，可能在单独但一致的分子通路中发挥功能。这项研究凸显了通过研究罕见病人来提高我们对疾病机制的认识的重要性。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Dominant Mutations in GRHL3 Cause Van der Woude Syndrome and Disrupt Oral Periderm Development
Abstract: Mutations in interferon regulatory factor 6 (IRF6) account for 70% of cases of Van der Woude syndrome (VWS), the most common syndromic form of cleft lip and palate. In 8 of 45 VWS-affected families lacking a mutation in IRF6, we found coding mutations in grainyhead-like 3 (GRHL3). According to a zebrafish-based assay, the disease-associated GRHL3 mutations abrogated periderm development and were consistent with a dominant-negative effect, in contrast to haploinsufficiency seen in most VWS cases caused by IRF6 mutations. In mouse, all embryos lacking Grhl3 exhibited abnormal oral periderm and 17% developed a cleft palate. Analysis of the oral phenotype of double heterozygote (Irf6+/;Grhl3+/) murine embryos failed to detect epistasis between the two genes, suggesting that they function in separate but convergent pathways during palatogenesis. Taken together, our data demonstrated that mutations in two genes, IRF6 and GRHL3, can lead to nearly identical phenotypes of orofacial cleft. They supported the hypotheses that both genes are essential for the presence of a functional oral periderm and that failure of this process contributes to VWS.