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生物通报道：来自浙江大学生命科学研究院，中科院动物研究所等处的研究人员发表了题为“CRL4 Complex Regulates Mammalian Oocyte Survival and Reprogramming by Activation of TET Proteins”的文章，发现一种叫CRL4的蛋白质复合体，与女性卵巢早衰，不孕不育等有着非常重要的关系。这一研究成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者为浙江大学范衡宇教授与中国科学院动物研究所孙青原研究员。第一作者为浙江大学生命科学研究院的年轻博士研究生余超。

人们认为女性在出生时就有了她一辈子会有的所有卵子。科学家们知道，女性只要其卵母细胞池中的卵子持续存在而且健康的话，她就有生殖能力。有特定的基因负责让它们保持良好的状态，尽管调节这些与生育有关基因的因子仍然晦暗不明。

在这项名为“雌性生育力维持调节机制”研究中，研究人员发现CRL4蛋白质复合体在小鼠的卵母细胞（哺乳动物卵子的前身）中非常多，他们猜测，这也许与雌性哺乳动物生育很有关系。

研究人员做了个实验，通过基因敲除技术手段，定点消除雌性小鼠体内的CRL4，再让雌性小鼠与雄性小鼠生活在一起并交配。一个多月过去，雌鼠没有怀孕，卵巢也已经急剧萎缩。要知道正常雌鼠生育能力超强，但实验雌鼠即使在人工授精后，还是不能受孕。这意味着，CRL4蛋白质复合体，与小鼠生育有很重要的关系。
   

研究人员证实CLR4的2个成分是维持小鼠卵子健康所必须的，如果删除这2种CLR4成分中的任何一种都会引起小鼠在年轻时就无法生育。此外，设计缺乏这些相同成分的胚胎会造成这些小鼠在出生12周内失去它们生来就有的可产生卵母细胞的滤泡。这些发现提示，健康的CLR4在保护卵母细胞并因此保护女性生殖潜力中起着一种关键性的作用。

而且更重要的是，在这项研究中所用的小鼠模型比过去报道的动物模型更好地代表了人类的不育情况，因此这提供了一个有益的研究人类生殖的新的动物系统。

女性一生一般可排卵300到400颗。如果卵子耗竭，就意味着更年期到来。大约1%-2%的女性，40岁前就发生卵巢早衰，卵子耗竭，更年期提前。还有不少都市女性，怀孕很难。

如果能人工注射CRL4的蛋白质复合体，治疗女性不孕，也许就能让女性卵巢保持或恢复活力，目前这一研究组正与临床医生合作，提取不孕不育女性的DNA，看看CRL4蛋白质的基因缺失和女性不孕不育到底有多大关系。

（生物通：万纹）

原文摘要：

CRL4 Complex Regulates Mammalian Oocyte Survival and Reprogramming by Activation of TET Proteins

The duration of a woman’s reproductive period is determined by the size and persistence of a dormant oocyte pool. Specific oocyte genes are essential for follicle maintenance and female fertility. The mechanisms that regulate the expression of these genes are poorly understood. We found that a cullin-ring finger ligase-4 (CRL4) complex was crucial in this process. Oocyte-specific deletion of the CRL4 linker protein DDB1 or its substrate adaptor VPRBP (also known as DCAF1) caused rapid oocyte loss, premature ovarian insufficiency, and silencing of fertility maintaining genes. CRL4VPRBP activates the TET methylcytosine dioxygenases, which are involved in female germ cell development and zygote genome reprogramming. Hence, CRL4VPRBP ubiquitin ligase is a guardian of female reproductive life in germ cells and a maternal reprogramming factor after fertilization.