超级计算机识别控制细胞行为的关键分子开关

在12月13日的Nature Communications杂志上发表的一项最新研究中，美国橡树岭国家实验室（ORNL）、田纳西大学（UT）和UT-ORNL联合计算机科学研究所（JICS）的研究人员，在一台称为Anton的超级计算机上，利用详细的分子动态模拟，发现一种化学受体上的一个分子“开关”，能控制细胞的行为。

　　

生物通报道：如果科学家们可以控制细胞的功能，例如运动和发育，他们就能削弱在体内引起疾病的细胞和病原体。

由美国国立卫生院资助，美国橡树岭国家实验室（ORNL）、田纳西大学（UT）和UT-ORNL联合计算机科学研究所（JICS）的研究人员，在一台称为Anton的计算机上，利用详细的分子动态模拟，发现一种受体上的一个分子“开关”，能控制细胞的行为。为了研究这个开关周围更大的信号复合物，研究团队正在27-petaflop的CPU-GPU机器Titan——国家最强大的超级计算机——上扩展这些模拟。

研究人员通过模拟构成Tsr化学受体（控制大肠杆菌运动性）的信号部分的140,000个原子，在Anton（被设计成执行快速的分子动态模拟）上发现了分子开关。就像其它受体一样，Tsr跨越细胞膜，与细胞内的蛋白交流沟通，以便响应环境中的威胁或因素。

这项研究成果发表在12月13日的Nature Communications杂志上，因为使用了超强的计算机来解决问题，使该项研究工作有别于以往的研究。

UT生化、细胞和分子生物学系和UT-ORNL分子生物物理中心的助理教授Jerome Baudry说：“这项研究工作例证了数值试验在生物学中日益增长的重要性。”

由Baudry和Igor Zhulin带领的研究团队确定，一对称为Phe396、位于化学受体尖端的苯基丙氨酸，充当一个受体开关的作用。

Zhulin说：“几十年来，蛋白一直被视为是静态的分子，我们知道的几乎所有有关蛋白的事情，都来自静态图像，如那些利用X射线晶体学产生的图像。但是，信号是一个动态的过程，如果只使用快照，很难完全理解它们。”

这对Phe396是躁动不安的，总是相对于受体来回翻转180度，但是研究人员发现了一种清晰的模式。

Zhulin说：“这就像是一个疯狂的灯开关。当你打开开关照亮你的房间时，它偶尔会翻转下来带给你片刻的黑暗，当你关掉它去睡觉时，它偶尔会闪亮一下。”

当受体处于信号开启模式时，更多时间开关是处于“开”的状态。当受体处于信号关闭模式时，更多的时间开关是处于“关”的状态。

第一作者、Zhulin实验室的博士后Davi Ortega说：“据我们所知，这是对这个开关的首次描述。”

研究团队比较了来自所有微生物基因组（到2012年8月为止，在Microbial Signal Transduction数据库可用）的成千上万条化学受体序列。值得注意的是，Phe396氨基酸出现在所有序列中，表明这个开关很可能存在于超过200万年的微生物进化中。

苯丙氨酸对，能形成一个分子开关，这个开关也存在于其它很多信号蛋白中，包括人类细胞受体，使其成为药物设计和生物技术应用的一种颇具吸引力的靶标。

然而，利用Anton，研究人员只能够模拟化学受体的一小部分，包含称为dimer的Phe396对，也就是两个完全相同的分子。但是，这两个分子不能单独起作用。

Dimers三个聚合一起，构成较大单位的信号复合体，称为trimers of dimmers。研究人员希望下一步模拟trimer，将揭示更多关于Phe396介导的信号如何穿过邻近蛋白被放大的信息。

但是，因为系统变的更大，一个trimer模拟，需要用日益复杂的物理运算模拟约400,000个原子。
Ortega说：“Anton是一种特殊的机器，但是它的硬件局限性，不允许进行这样大系统的模拟。我们需要Titan。”

利用Titan，他们运行了一个初步的模拟，以确定他们在这台拥有每秒千之五次方的运算能力的petaflop机器上，将需要上百万小时的处理时间。Titan的GPUs在重复运算过程中高度平行，急速飞驰。
Zhulin 说：“利用Titan，我们将开始看到信号如何在受体间传递。我们认为这将开始解释信号如何被这些卓越的分子机器放大。”

ORNL由美国能源部科学办公室的UT- Battelle管理。美国能源部的科学办公室是美国物理科学基础研究的最大支持者，致力于解决我们这个时代所面临的一些最紧迫的挑战。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
A phenylalanine rotameric switch for signal-state control in bacterial chemoreceptors
Abstract：Bacterial chemoreceptors are widely used as a model system for elucidating the molecular mechanisms of transmembrane signalling and have provided a detailed understanding of how ligand binding by the receptor modulates the activity of its associated kinase CheA. However, the mechanisms by which conformational signals move between signalling elements within a receptor dimer and how they control kinase activity remain unknown. Here, using long molecular dynamics simulations, we show that the kinase-activating cytoplasmic tip of the chemoreceptor fluctuates between two stable conformations in a signal-dependent manner. A highly conserved residue, Phe396, appears to serve as the conformational switch, because flipping of the stacked aromatic rings of an interacting F396-F396′ pair in the receptor homodimer takes place concomitantly with the signal-related conformational changes. We suggest that interacting aromatic residues, which are common stabilizers of protein tertiary structure, might serve as rotameric molecular switches in other biological processes as well.