清华大学Nature子刊揭示RNA降解新机制

　　

生物通报道  来自清华大学、康奈尔大学的研究人员采用电子显微镜技术获得视觉证据，揭示了酵母外切体复合物（exosome）中不同RNA底物的降解信号通路。相关研究论文发表在12月15日的《自然结构与细胞生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）。

来自清华大学生命科学学院的王宏伟（Hong-Wei Wang）教授和康奈尔大学分子生物学与遗传学系可爱龙（Ailong Ke）副教授为这篇论文的共同通讯作者。王宏伟教授的主要研究领域是利用冷冻电子显微学研究生物大分子复合体的结构与功能。

如同我们利用碎纸机来销毁不再有用或是包含潜在破坏性信息的文件一样，细胞利用分子机器来降解不需要或有缺陷的分子。RNA是细胞中广泛存在、含量丰富的一类分子，它能够发挥多种功能，例如可将基因组的信息翻译为蛋白质。

在RNA分子合成过程中发生任何的错误，或是不必要的RNAs累积对于细胞都是有害的。因此清除有缺陷或是不再需要的RNAs是细胞代谢的一个关键步骤。称作为外切体的蛋白质复合物负责执行这一任务。

真核生物外切体是由无催化活性的9亚基核心和包含促进RNA水解活性的Rrp44蛋白质组成的多亚基复合物。大量研究表明外切体参与了多种RNA的降解和加工，在各种RNA的代谢中起重要作用。但目前对于该复合物识别不同种类底物，以及不同RNA底物的降解通路仍不是清楚。

在这篇文章中，研究人员通过采用单粒子电子显微镜技术和生物化学分析方法，证实了存在两种不同的底物招募信号通路。在通过核心的通路中，单链RNA底物从核心传输到Rrp44蛋白，诱导了Rrp44的特征性构象改变。而在另一条直接进入通路中，则不发生这种构象改变。显像结果显示RNA底物避开了核心，直接进入到Rrp44的EXO位点。此外，研究人员还对外切体与RNA底物在不同孵育时间点的反应体系进行了直接观测，通过多维统计分析，捕捉到该复合物在降解底物过程中的多种形态，并形象地展示了不同结构及通路间的可能变换过程。

这些研究结果为真核生物外切体的几种RNA加工方案提供了机制解释，阐明了这一复合体底物特异性的降解模式。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Visualization of distinct substrate-recruitment pathways in the yeast exosome by EM

The eukaryotic exosome is a multisubunit complex typically composed of a catalytically inactive core and the Rrp44 protein, which contains 3′-to-5′ exo- and endo-RNase activities. RNA substrates have been shown to be recruited through the core to reach Rrp44's exo-RNase (EXO) site. Using single-particle EM and biochemical analysis, we provide visual evidence that two distinct substrate-recruitment pathways exist. In the through-core route, channeling of the single-stranded substrates from the core to Rrp44 induces a characteristic conformational change in Rrp44. In the alternative direct-access route, this conformational change does not take place, and the RNA substrate is visualized to avoid the core and enter Rrp44's EXO site directly. Our results provide mechanistic explanations for several RNA processing scenarios by the eukaryotic exosome and indicate substrate-specific modes of degradation by this complex.

作者简介：

王宏伟 博士
教授, 博导
 
1992-1996, 清华大学生物科学与技术系 学士
1996-2001, 清华大学生物科学与技术系 博士
2001-2006, 美国劳伦斯伯克利国家实验室生命科学部 博士后
2006-2008, 美国劳伦斯伯克利国家实验室生命科学部 Research Scientist
2009-2011, 美国耶鲁大学分子生物物理与生物化学系 助理教授
现任清华大学教授
 
科研领域和研究方向
利用冷冻电子显微学研究生物大分子复合体的结构与功能。主要研究方向包括细胞骨架的动态装配及调节，RNA干扰以及RNA降解过程中相关生物大分子复合体的结构与功能，DNA损伤修复过程的分子机理，以及冷冻电子显微学新方法新技术的开发。