中科院Nature子刊揭示重要信号调控新机制

　　

生物通报道  来自中国科学院生物物理研究所和动物研究所的研究人员证实，Wnt5a利用CD146作为受体调控了细胞运动以及集中延伸（convergent extension），这一研究成果发表在12月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院生物物理研究所的阎锡蕴（Xiyun Yan）研究员和中科院动物研究所的刘峰（Feng Liu）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

脊椎动物胚胎发育过程中存在着广泛的细胞运动。细胞迁移使得各种不同类型的细胞能够找到它们适当位置，在那里适当地发挥功能。集中延伸是背轴形成的主要驱动力，推动了内卷（involution），导致了胚孔不对称关闭，以及狭长身体形成。这些过程受到Wnt、BMP和Hh等保守信号转导通路的严密调控。这些信号通路调控失常有可能触发发育缺陷或导致疾病。

Wnt蛋白家族是一类分泌型糖蛋白家族，通过细胞表面受体介导的信号通路调控一系列的细胞行为，包括细胞分化、增殖、迁移以及基因表达等。目前，在人和哺乳动物中发现了至少19种Wnt蛋白，一般将其分为两类：经典Wnt蛋白和非经典Wnt蛋白。通常情况下，它们分别激活不同的下游信号通路，即经典的Wnt信号途径和非经典的Wnt信号途径。Wnt5a是非经典Wnt信号途径中代表性Wnt蛋白，在多种组织器官的发育和成熟过程中起重要的作用，并且与很多疾病密切相关，如感染性疾病、癌症、代谢紊乱等。

CD146是一种粘附分子，属于免疫球蛋白(Ig)超家族中的一个亚群。CD146由一个特征性的V-V-C2-C2-C2样胞外结构域(ECD)结构，一个跨膜结构域和一个短胞质结构域组成。CD146最早被确认为是黑色素瘤进展的一种标记物，随后被确定为在血管生成、肿瘤细胞侵袭和迁移中发挥作用。在以往的研究中，阎锡蕴课题组证实CD146通过激活小GTPase RhoA，通过细胞骨架蛋白调控了细胞迁移。

在这篇新文章中，研究人员揭示Wnt5a利用CD146作为受体，调控了细胞迁移和斑马鱼胚胎集中延伸。CD146以高亲和力与Wnt5a结合，是Wnt5a诱导Dishevelled (Dvl)和c-jun amino-terminal kinase (JNK)激活的必要条件。Wnt5a 处理可增强CD146与Dvl2之间的相互作用。研究人员证实，Dvl2结合域突变可损害它激活JNK、促进细胞迁移及推动细胞突起形成的能力。抑制Dvls可损害CD146诱导的细胞迁移。有趣的是，他们发现CD146通过促进β-catenin降解还抑制了经典的Wnt信号通路。

这些研究结果证实了，CD146与Wnt5a相互作用，并充当了Wnt5a的受体调控了哺乳动物细胞的迁移和极性，以及斑马鱼原肠胚集中延伸。为了完成这些功能，CD146通过Wnt/Dvl/JNK级联反应激活了非经典Wnt信号，并通过促进β-catenin降解抑制了经典的Wnt信号。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Wnt5a uses CD146 as a receptor to regulate cell motility and convergent extension

Dysregulation of Wnt signalling leads to developmental defects and diseases. Non-canonical Wnt signalling via planar cell polarity proteins regulates cell migration and convergent extension; however, the underlying mechanisms are poorly understood. Here we report that Wnt5a uses CD146 as a receptor to regulate cell migration and zebrafish embryonic convergent extension. CD146 binds to Wnt5a with the high affinity required for Wnt5a-induced activation of Dishevelled (Dvl) and c-jun amino-terminal kinase (JNK)……