北京大学Nature子刊解析抗生素耐药机制

　　

生物通报道  来自北京大学化学与分子工程学院的研究人员发现，多种抗生素耐药调控子MarR在大肠杆菌中是一种铜传感器。相关研究论文发表11月3日的《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。

北京大学化学与分子工程学院的何川（Chuan He）教授和陈鹏（Peng R Chen）博士是这篇论文的共同通讯作者。何川教授现还任职于芝加哥大学，他长期致力于化学生物学、化学、微生物学、生物无机化学、细胞生物学和结构生物学等广泛领域。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，以及凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项。近年来主要专注于表观遗传学方面的研究发现了一系列重要的成果，多篇研究论文发表在Nature、Cell及其子刊上。

细菌对抗生素耐药性的问题近年来引起了社会的极大关注。对于目前抗生素耐药的严重性，一些世界知名学者提出了“抗生素耐药性危机”、“后抗生素时代”等足以充分表明细菌对抗生素耐药性的现状。抗生素耐药性中备受人们关注的焦点之一是，细菌同时对多种结构完全各异的抗生素产生耐药性，即多重耐药性。典型的例子有大肠杆菌和铜绿假单胞菌对多重抗生素的耐药性，其它包括结核杆菌的多重耐药性。

长期以来，多重抗生素耐药性的形成机制一直未能获得足够的认识。直至近年，对于多重抗生素耐药机制的研究才有了一些突破性的进展。广泛保守的多重抗生素耐药性调控子(MarR)转录因子家族调控了细菌响应各种抗生素和有毒化学物质的去毒作用。想象细菌细胞为中世纪的堡垒，那么MarR就起着岗哨的作用，比如在细胞面临抗生素威胁时，负责保护细菌不受干扰。研究表明MarR与多种抗生素抗性相关。然而其分子信号机制仍有待深入地阐明。

在这篇文章中，研究人员证实铜信号促进了大肠杆菌中的MarR去抑制。二价铜离子（Copper(II)）氧化了MarR上的一个半胱氨酸残基(Cys80)，在两个MarR二聚体之间生成了一些二硫键，由此诱导了四聚体形成以及MarR与相应启动子DNA分离。研究人员进一步发现，假定的MarR诱导物水杨酸（salicylate）、临床上重要的杀菌性抗生素诺氟沙星（norfloxacin）和氨苄西林（ampicillin）都刺激了细菌细胞内铜水平增高，其主要有可能是通过氧化损伤铜依赖性的包膜蛋白，包括NADH脱氢酶2（NADH dehydrogenase-2 ，ND2）而实现这一效应的。这种膜相关的铜氧化与释放过程使得MarR去抑制，增强了细菌抗生素耐药。

研究结果表明这一细菌转录调控子可感知二价铜离子，将其作为了应对抗生素或环境压力的一种天然信号。新研究对于深入理解临床和自然环境中抗生素耐药机制，推动开发出对抗多重抗生素耐药病菌感染的新型药物具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The multiple antibiotic resistance regulator MarR is a copper sensor in Escherichia coli

he widely conserved multiple antibiotic resistance regulator (MarR) family of transcription factors modulates bacterial detoxification in response to diverse antibiotics, toxic chemicals or both. The natural inducer for Escherichia coli MarR, the prototypical transcription repressor within this family, remains unknown. Here we show that copper signaling potentiates MarR derepression in E. coli. Copper(II) oxidizes a cysteine residue (Cys80) on MarR to generate disulfide bonds between two MarR dimers……

作者简介：

何川

教授，博士生导师

2012-至今 芝加哥大学生物物理动态研究所，主任
2011-至今 北京大学合成与功能生物分子中心， 主任
2010-至今 芝加哥大学化学系，教授
2009-至今 北京大学化学与分子工程学院，****讲座教授
2008-2010 美国芝加哥大学化学系， 副教授
2002-2008 美国芝加哥大学化学系， 助理教授
2000-2002 美国哈佛大学化学系，博士后
1995-2000 美国麻省理工学院化学系，理学博士

研究兴趣
研究领域涉及化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学、细胞生物学、生物无机化学、 结构生物学、微生物学以及基因组学。
表征和研究原核生物及真核生物中DNA及RNA去甲基修复酶的结构及性质。
研究和证明多种临床感染性病原体中的全局性调控蛋白的调控机理.
研究和开发小分子药物。
金属蛋白调控机理研究与金属蛋白进化

陈 鹏 博士

2011- 研究员，北京大学合成与功能生物分子中心
2009- 研究员，博士生导师，北京大学化学与分子工程学院
2007-2009 博士后，美国Scripps 研究所； 诺华制药美国圣迭戈研发中心（GNF）
2007 理学博士 美国芝加哥大学 化学系
2003 理学硕士 美国芝加哥大学 化学系
2002 理学学士 北京大学化学与分子工程学院

研究领域:
研究兴趣主要集中在化学与生物学的前沿交叉领域，试图通过化学家的知识与手段，为生命科学的探索提供一系列崭新的工具和研究方式。具体研究方向如下：
∙ 蛋白质工程，蛋白质特异标记，蛋白质药物化学；
∙ 临床感染性病菌与人体免疫系统相互作用的机理研究；
∙ 面向生物活体内的化学反应与技术；
∙ 金属离子及有机小分子生物传感器的开发与应用；

奖励：
2012 SCOPUS 青年科学之星
2011 药明康德生命化学研究奖
2007 Elizabeth R. Norton Prize for Excellence in Chemistry, The Univ. of Chicago.
2005 The American Cosmetic Chemistry Society Prize.
2004-2005 Burroughs Wellcome Fund Fellowship.