Nature解析疾病与表观遗传调控开关

　　

生物通报道  众所周知，人类与寄居在人体内的上万亿有益微生物维持着一种共生关系。这些被统称为微生物群的生物体，帮助了人体消化食物、维持免疫系统、抵御病原体，以及其他更多的功能。有一份冗长且还在不断增长的疾病清单与这些细菌菌群的组成改变或是多样性有关，其中包括癌症、糖尿病、肥胖、哮喘，甚至是自闭症。

炎性肠病（IBD）是其中研究最透彻的，与有益细菌菌群组成改变相关的一种疾病。然而对于这种关系的特性以及维持它的机制还有待阐明。

现在，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员鉴别了一种分子，证实其似乎在这一过程中扮演了主要角色。

微生物学副教授David Artis及同事们在《自然》（Nature）杂志上报告称，组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）是维持适当肠完整性的一个重要介质，在存在友好细菌的情况下发挥功能。更重要的是，他们发现HDAC3和它控制的遗传信号通路似乎维持了肠道微生物与宿主之间的一种健康平衡。

“在肠上皮细胞中HDAC3调控了共生细菌和哺乳动物肠生理学之间的关系，”论文的第一作者、微生物学系教师Theresa Alenghat VMD博士说。

人类依赖于他们的同居微生物这几乎不算什么新闻。大多数的正常人类生理都是由于我们与微生物之间的相互关联所引起。

Alenghat、Artis和同事们想要解答的问题是：“是什么分子机制控制了这一关系，以及这种关系是如何出现错误，并促成代谢及炎性疾病的？”

研究人员将焦点放在HDAC3上，HDAC3属于一种响应环境信号的酶家族。HDAC3酶自身可以修饰DNA，抑制基因表达，以往的研究已确定其具有各种炎症和代谢功能。

Alenghat和同事们观测了HDAC3在来自人类和小鼠正常与病变肠道中的表达，发现该酶正常表达于整个肠上皮，而在来自炎性肠病受试者的组织中HDAC3表达下降。

随后研究小组开发了一种小鼠模型来模拟观察的结果。他们构建了肠上皮特异性缺失HDAC3的转基因小鼠，证实这些动物的肠上皮细胞中基因表达发生了改变。

这些小鼠也显示出肠健康改变迹象。它们缺失一种生成抗微生物肽的细胞——潘氏细胞（Paneth cell）。这些小鼠的肠相比正常渗透性增大，它们显示慢性肠炎迹象，表现一些在IBD患者中观察到的症状。

当研究小组检测寄居在突变小鼠肠中的微生物群多样性时，发现它们不同于正常小鼠，一些细菌种类过多地存在于HDAC3缺陷小鼠中。“在肠道中敲除HDAC3之后，共生菌和它们的哺乳动物宿主之间的关系发生了根本的改变，”Artis说。
 
但如果突变小鼠是在没有细菌的条件下培育，它们的肠道症状很大程度上会消失，观察到的许多基因表达上的差异也会消失。换句话说，HDAC3正在影响细菌菌群，细菌转而影响了细胞的行为。

Artis说：“这表明了，HDAC3的肠道表达是哺乳动物调控共生菌与正常、健康肠功能之间关系机制的一个重要组成部分。”

Alenghat说，这些研究结果表明了HDAC3在人类疾病中的作用，但这一关联的确切特性仍有待进一步阐明。是HDAC3酶还是它监控的遗传程序失调促成了人类IBD，是该研究小组当前正在探讨的一个问题。

“显然还有许多的工作要做，但很明确的是，这一信号通路具有重要的意义，我们将继续确定哺乳动物与有益微生物共进化的机制，”Artis说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone deacetylase 3 coordinates commensal-bacteria-dependent intestinal homeostasis

The development and severity of inflammatory bowel diseases and other chronic inflammatory conditions can be influenced by host genetic and environmental factors, including signals derived from commensal bacteria1, 2, 3, 4, 5, 6. However, the mechanisms that integrate these diverse cues remain undefined. Here we demonstrate that mice with an intestinal epithelial cell (IEC)-specific deletion of the epigenome-modifying enzyme histone deacetylase 3 (HDAC3ΔIEC mice) exhibited extensive dysregulation of IEC-intrinsic gene expression, including decreased basal expression of genes associated with antimicrobial defence……