Science子刊：可以口服的纳米粒子“药丸”

发表在11月27日的Science Translational Medicine杂志上的一项最新研究中，来自麻省理工学院和布莱根妇女医院的研究者，发现了通过口服的纳米粒子给药方式。新的纳米粒子表面包覆有Fc蛋白，能够通过口服经由消化道吸收，使患者仅仅服用一颗药丸来代替注射。

　　

生物通报道：纳米粒子给药，为包括癌症在内的许多疾病的打靶治疗带来了希望。然而，粒子必须通过注射注入到患者体内，到目前为止，这种方式限制了其效用。目前，来自麻省理工学院（MIT）和布莱根妇女医院（BWH）的研究者，研发了一种新的纳米粒子，能够通过口服经由消化道吸收，使患者仅仅服用一颗药丸来替代注射。

在11月27日的Science Translational Medicine杂志上发表的这项最新研究中，研究者利用粒子证明小鼠中的胰岛素口服给药，他们还称，粒子可以用来携带任何一种能封装入一个纳米粒子中的药物。新的纳米粒子表面覆盖有抗体，这种抗体是开启肠黏膜细胞表面受体的钥匙，使纳米粒子能够越过肠壁进入血液中。

这种给药方式，对发展例如高胆固醇或关节炎这类疾病的新疗法是特别有用的。研究者称，这些疾病患者，相比较频繁的到医院去接受纳米粒子注射，他们更愿意定期地服用药丸。

MIT戴维H.科赫学院的教授Robert Langer，也是MIT科赫综合癌症研究所的成员和本研究的其中一位作者，他说：“如果你是一位患者，你有一种选择，那么毫无疑问的是，患者总是优先选择能够口服的药物。”

本研究的第一作者是前MIT研究生Eric Pridgen和前BWH博士后Frank Alexis，高级作者是BWH纳米医学和生物材料实验室主任Omid Farokhzad。其他的作者分别是：BWH的肠胃病学家Timothy Kuo、前BWH博士后Etgar Levy-Nissenbaum、MIT机械工程副教授Rohit Karnik和BWH生物医学研究所的联合主任Richard Blumberg。

不再需要注射
携带化疗药物或者短的干扰RNA的几类纳米粒子，能关闭选中的基因，目前在临床试验中被用来治疗癌症和其它疾病。这些粒子让我们发现了一个事实，那就是，肿瘤和其它病变组织被渗漏的血管包围。在粒子静脉注射到患者体内之后，它们从这些渗漏的血管中渗出，在肿瘤部分释放其负载。

对于口服的纳米粒子，它们需要能够到达肠道内，这个部位由一层上皮细胞组成，这些细胞连接在一起形成不能穿透的障碍称为左右分子铆。Farokhzad 称：“关键的挑战是，如何使一个纳米粒子通过这个细胞障碍。每当细胞想要形成一个障碍的时候，它们在细胞和细胞之间制造附着物，类似于一面砖墙，砖块是细胞，灰泥是附着物，什么也不能穿透这面墙。”研究者曾经试图通过临时破坏左右分子铆的方法来突破这面墙，使药物通过。然而，这种方法有很多副作用，因为一旦障碍被破坏后，有害的细菌也能通过。

为了构建能够选择性地突破障碍的纳米粒子，研究者利用了揭示婴儿如何从母乳中吸收抗体来提高他们自身免疫防御的以前的研究。这些抗体紧紧抓住一个称为FcRN的细胞表面抗体，使它们能够通过肠黏膜细胞进入到邻近的血管中。

研究者将他们的纳米粒子用Fc蛋白——结合到FcRN受体上的抗体的一部分——包覆，这种蛋白也在成人肠黏膜细胞内发现。纳米粒子，由一个称为PLA-PEG的生物相容性聚合物组成，能够在其核心携带大量的药物负载，例如胰岛素。

当患者摄入粒子后，Fc蛋白抓住肠道组织中的FcRN而进入，将全部纳米粒子和它们自己一起带入。

Karnik说：“这说明了一个非常通用的概念，我们可以利用这些受体，来运输能包含几乎任何东西的纳米粒子。任何很难穿越障碍的分子，能够被载入纳米粒子中进行运输。”

冲破障碍
在这项研究中，研究者演示了在小鼠中胰岛素的口服给药。包覆Fc蛋白的纳米粒子，比没有该涂层的相同纳米粒子，能够以高11倍的效率到达血液中。而且，胰岛素给药的量很大，足以降低小鼠的血糖水平。

现在，研究者希望将相同的原理应用到能够突破其它障碍的纳米粒子设计中，例如血脑屏障，这种障碍能阻止许多药物到达大脑。Farokhzad说：“如果你能穿透肠道中的粘膜，那么，下一个，你也许就能穿透肺部的粘膜，也许还有血脑屏障和胎盘屏障。”

他们也正致力于优化纳米粒子的药物释放，为进一步利用胰岛素和其它药物的动物试验做准备。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Transepithelial Transport of Fc-Targeted Nanoparticles by the Neonatal Fc Receptor for Oral Delivery
Abstract：cles are poised to have a tremendous impact on the treatment of many diseases, but their broad application is limited because currently they can only be administered by parenteral methods. Oral administration of nanoparticles is preferred but remains a challenge because transport across the intestinal epithelium is limited. We show that nanoparticles targeted to the neonatal Fc receptor (FcRn), which mediates the transport of immunoglobulin G antibodies across epithelial barriers, are efficiently transported across the intestinal epithelium using both in vitro and in vivo models. In mice, orally administered FcRn-targeted nanoparticles crossed the intestinal epithelium and reached systemic circulation with a mean absorption efficiency of 13.7%*hour compared with only 1.2%*hour for nontargeted nanoparticles. In addition, targeted nanoparticles containing insulin as a model nanoparticle-based therapy for diabetes were orally administered at a clinically relevant insulin dose of 1.1 U/kg and elicited a prolonged hypoglycemic response in wild-type mice. This effect was abolished in FcRn knockout mice, indicating that the enhanced nanoparticle transport was specifically due to FcRn. FcRn-targeted nanoparticles may have a major impact on the treatment of many diseases by enabling drugs currently limited by low bioavailability to be efficiently delivered though oral administration.