《Cell》重要成果：首张自闭症风险基因图谱

　　

生物通报道  近期的研究将散布于大脑的数百种基因突变与自闭症风险增加联系到一起，可怜的自闭症研究人员要从何处开始着手？

加州大学洛杉矶分校（UCLA）的神经科学家或许拥有了答案。他们第一次通过功能绘制出了数组自闭症风险基因的图谱，并确定了早期大脑发育过程中这些基因通常在何处及何时发挥重要作用。

此外，他们还发现，定义大脑皮质部分区域之间关键信号通路的一些神经回路出现了错乱。研究表明，这些早期错乱是在胎儿脑发育过程中几个基因突变所导致，而并非是自闭症的后果。

这些发表在11月21日《细胞》（Cell）杂志上的研究发现，将有助于科学家们了解分子水平上遗传改变导致自闭症的机制，以及区分未来研究靶点的优先次序。

论文主要作者、加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院神经学教授Daniel Geschwind博士说：“鉴别提高风险的遗传变异只是阐明疾病的第一步。我们需要弄清楚遗传改变出现在大脑的何处，发育的什么阶段以及它们破坏了哪些生物学功能。只有这样我们才能了解突变导致自闭症的机制。”

利用在线图集BrainSpan，作者们绘制出了出生前发育大脑中的基因活性图表。尤其是，他们调查了基因表达过程中发生的事件。

Geschwind和同事们发现，在两个对早期大脑发育至关重要的过程中风险基因高度活化。

论文第一作者、Geschwind实验室研究生Neelroop Parikshak说：“我们发现当细胞决定它们的未来身份以及在神经回路中的作用时，基因变异会在发育大脑中表达。因此，一些基因变化通过改变突触以及塑造神经元彼此传递信号的方式，影响了大脑连接。”

突变基因还扰乱了大脑层和左右半脑相互联系的方式，过去对自闭症大脑的成像研究证实过这一现象。

Geschwind说：“我们发现了，将自闭症大脑层和半球相互联系起来的神经回路基因相关的破坏。我们的结果表明，突变基因引起了错误连接；这并不是疾病本身的结果。”

这一UCLA研究小组还证实，尽管自闭症和智力障碍共享一些相似的风险基因，但这些基因以独特的方式发挥着作用，第一次表明了两种疾病之间的差异。

Parikshak 说：“由于两种疾病的风险基因重叠，人们常常会将智力障碍与自闭症混到一起。我们证实，这些基因在大脑发育过程中不同的时间、不同的大脑区域具有独特的表达模式。”

“与智力障碍相关的基因影响了机体许多的生物学过程。但与自闭症相关的基因往往影响的是特定的功能，例如对于许多人类特异行为，如说话和语言至关重要的大脑区域之间的联系。”

这项研究将在不久的将来，当神经科学家们测序数千人的基因组，寻找与自闭症和智力障碍相关的遗传突变时获得直接利益。

Geschwind 说：“我们的分析结果可公开获取，这使得其他研究人员可以扩展我们的研究，更详细探讨数据。我们认为，这将是朝着了解自闭症和其他神经发育障碍背后的生物学迈出的重要的一步。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Integrative Functional Genomic Analyses Implicate Specific Molecular Pathways and Circuits in Autism

Genetic studies have identified dozens of autism spectrum disorder (ASD) susceptibility genes, raising two critical questions: (1) do these genetic loci converge on specific biological processes, and (2) where does the phenotypic specificity of ASD arise, given its genetic overlap with intellectual disability (ID)? To address this, we mapped ASD and ID risk genes onto coexpression networks representing developmental trajectories and transcriptional profiles representing fetal and adult cortical laminae. ASD genes tightly coalesce in modules that implicate distinct biological functions during human cortical development, including early transcriptional regulation and synaptic development. Bioinformatic analyses suggest that translational regulation by FMRP and transcriptional coregulation by common transcription factors connect these processes. At a circuit level, ASD genes are enriched in superficial cortical layers and glutamatergic projection neurons. Furthermore, we show that the patterns of ASD and ID risk genes are distinct, providing a biological framework for further investigating the pathophysiology of ASD.