表观遗传学变异或可解释慢性肾病

在最近的Genome Biology杂志上发表的一项研究中，宾夕法尼亚大学的科学家们发现，在一项全基因组调查中，DNA上化学修饰模式的显著差异，会影响慢性肾病患者与健康对照者的肾脏细胞内的基因表达。这项研究首次表明，这些修饰——表观遗传学领域的基石——的改变也许可以解释慢性肾病。

　　

生物通报道：由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肾电解质和高血压部门的医学副教授、临床科学家Katalin Susztak博士带领的一项研究，试图阐明慢性肾病的分子根源和遗传素质，其研究成果发表在最近的Genome Biology杂志上。

在这项研究中，Susztak和她的共同通讯作者、来自阿尔伯特爱因斯坦医学院的John Greally发现，在一项全基因组调查中，DNA上化学修饰模式的显著差异，会影响慢性肾病患者和健康对照者的肾脏细胞内的基因表达。这项研究首次表明，这些修饰——表观遗传学领域的基石——的改变也许可以解释慢性肾病。

表观遗传学是基因活性如何在DNA序列不发生实际变动的情况下而被改变的一门科学。DNA能通过不同的化学基团被修饰。就本研究来说，这些化学基团是甲基原子团，就像使用便利贴作为提醒一样，打开或关闭基因组的区域，能够使这些区域或多或少地作为一个基因被“阅读”。

慢性肾病是一种疾病，以肾脏纤维化和肾功能的逐渐衰竭为特征，肾脏被损伤，不能充分地过滤血液。损伤能引起体内废料的堆积，从而导致其他健康问题，包括心血管疾病、贫血和骨病。根据疾病控制中心的数据，在美国有超过10%的人（或者2千万以上）在20岁或者更大年龄患有慢性肾病。

过去的流行病学研究表明，不利的宫内环境和出生后环境，对慢性肾病的发展具有一个长期的、一生的作用。不利的宫内因素包括缺乏营养引起的的小于胎龄儿，相反地，大于胎龄儿，例如如果胎儿母亲具有妊娠期糖尿病。
来自糖尿病控制和并发症试验的研究也表明，糖尿病患者如果在25年前糖尿病控制不佳，那么尽管他们接受一个十年的血糖良好控制，其仍然具有肾病的增加性风险。Susztak说：“这被称为代谢记忆效应，肾脏细胞能记住过去的坏的代谢环境。”

两种细胞类型的比较
Susztak的实验室利用在显微镜下看上去近乎相同的人肾脏细胞，但是每种细胞类型受甲基原子团影响的途径迥然不同。一般来说，一个基因上甲基原子团数量的增加会打开表达，甲基原子团数量的减少会关闭一个基因的表达。

特别地是，他们发现甲基原子团的差异，不是位于患病肾脏细胞上的启动区，而是大部分位于增强子区，也靠近重要肾脏转录因子的序列。Susztak说：“这都说明了这些区域在调控基因表达中的重要性。”

启动子区在基因前面，靠近他们影响的基因。增强子区则离影响基因的位置更远。这个差异表明，两种细胞类型能够对压力产生不同的应答。

Susztak说：“基因组中，核心肾脏发育部位的肾脏纤维化——基因编码胶原蛋白和生长因子——相关的甲基化的差异，表明这些差异在一个人的发育早期就建立起来，因为基因Pax和Pax8在胎儿的发育肾脏中是活跃的。”
Susztak说：“迄今为止，大多数肾脏表观学研究，都针对肾脏癌症细胞的启动区。我们在两个细胞群间的调节异常中发现的差异也许表明，癌症中的调节异常与慢性肾病中的调节异常有所不同。5年前，还没有癌症以外的表观遗传学信息。”

总的说来，这项研究成果表明，表观遗传学标记的调节异常，通过影响那些导致更多纤维化的通路，在慢性肾病中发挥作用。鉴定与这个出错系统相关的基因和蛋白，也许可以帮助我们鉴定新的生物标记物和新的药物靶点。（生物通：王英）

原文摘要：

Cytosine methylation changes in enhancer regions of core pro-fibrotic genes characterize kidney fibrosis development
Abstract：
Background
One in eleven people is affected by chronic kidney disease, a condition characterized by kidney fibrosis and progressive loss of kidney function. Epidemiological studies indicate that adverse intrauterine and postnatal environments have a long-lasting role in chronic kidney disease development. Epigenetic information represents a plausible carrier for mediating this programming effect. Here we demonstrate that genome-wide cytosine methylation patterns of healthy and chronic kidney disease tubule samples obtained from patients show significant differences.
Results
We identify differentially methylated regions and validate these in a large replication dataset. The differentially methylated regions are rarely observed on promoters, but mostly overlap with putative enhancer regions, and they are enriched in consensus binding sequences for important renal transcription factors. This indicates their importance in gene expression regulation. A core set of genes that are known to be related to kidney fibrosis, including genes encoding collagens, show cytosine methylation changes correlating with downstream transcript levels.
Conclusions
Our report raises the possibility that epigenetic dysregulation plays a role in chronic kidney disease development via influencing core pro-fibrotic pathways and can aid the development of novel biomarkers and future therapeutics.