Nature重要发现：星形胶质细胞新功能

　　

生物通报道  来自斯坦福大学医学院的神经科学家们发现了，一种常见但却神秘的脑细胞类型所具有的一种新功能。他们的研究结果在线发表在11月24日的《自然》（Nature）杂志上。

在这篇论文中研究人员证实，就像雕塑家凿去多余的石粒创作出一件工艺品一样，这些因其星样形状而被称之为星形胶质细胞的细胞，通过选择性地除去突触积极地修整了神经细胞回路。突触是神经元相互之间传递冲动的接触点。

该篇论文的资深作者是斯坦福大学医学院神经生物学系主任及教授Ben Barres博士，Barres实验室博士后学者Won-Suk Chung是论文的主要作者。Barres说：“这是星形胶质细胞完全未知的一种新功能。”在人类大脑中有超过三分之一的细胞是星形胶质细胞。然而直到最近，对于它们在大脑中的作用仍不是很清楚。

Barres表示，尽管该研究是针对来自小鼠的脑组织展开，它可能同样适用于人类。

这一研究发现更进一步地证实了，在成人大脑中发生了重要的回路重塑，星形胶质细胞是不断演化的突触结构的雕刻大师。研究结果还引导出了这样一个问题：这一星形胶质细胞功能不足和过度，是否可能分别是老年时回路重塑能力丧失，或是在阿尔茨海默氏症及帕金森病等神经退行性疾病中大量突触破坏的基础。

Barres说：“星形胶质细胞控制了突触的形成、功能和消除。”在以往的研究中，他和同事们已经证实星形胶质细胞在决定新突触的确切生成位置和时间上起着关键性的作用。

新研究表明，星形胶质细胞的突触吞噬行为是由神经元活动所触发，一直持续到成年，这表明在我们一生响应诸如学习、回忆、情感和运动的过程中，星形胶质细胞有可能对不断微调和重新装配脑回路起重要的作用。尽管健康的大脑神经元可在个人的一生中保持完好无损，但它们之间的连接——突触却在不断地形成、增强、减弱或是死亡。

Barres研究小组过去曾证实另一种称之为小神经胶质细胞（microglia）的脑细胞类型，与发育早期年轻大脑不断地经历回路重塑之时的突触修剪有关。新研究表明，星形胶质细胞在突触修整中所起的作用，在时间和机制上都不同于小神经胶质细胞。

当Barres研究小组开发出一些方法能够特别分离出纯粹的不同类型脑细胞群时，他们开始怀疑星形胶质细胞参与了修剪过程，他们在星形胶质细胞中看到了两条独立生物化学信号通路中的一些基因处于活化状态。这两条信号通路都与细胞吞噬作用——机体中一些特化细胞吞食、摄取和消化死亡细胞、细菌等外源物质和来自伤口的细胞碎片及其他物质这一垃圾回收过程有关。处在两条信号通路前端的是两个吞噬受体：MERKTK和MEGF10，研究证实在其他细胞类型中，它们结合靶细胞或物质上的特异蛋白质，触发了随后吞食、摄取和消化靶目标。

众所周知，星形胶质细胞大部分的细胞膜表面通常都与神经元紧密接触。事实上，一个星形胶质细胞有可能覆盖着成千上万的突触。Barres说，怀疑星形胶质细胞在消除突触中发挥了一定的作用，是理所当然的事情。

研究人员首先证实了在小鼠大脑的活体星形胶质细胞中，存在MERKTK和MEGF10，以及它们整个协作蛋白工具盒。接下来，他们证明了实验皿中的小鼠星形胶质细胞急切地吞噬了突触，将它们遣送至溶酶体这一强酸性的细胞内部垃圾处理站处。但这种吞噬依赖于星形胶质细胞具有功能性的MEGF10和MERTK。破坏其中任一个受体的功能会减弱星形胶质细胞一半的突触吞噬能力，敲除掉两个受体则会减少大约90%这种突触吞噬活动。

为了看看在现实生活中是否存在这一情况，Chung、Barres和同事们转向了一种熟悉的实验模型：一个叫做外侧膝状体核（LGN）的大脑区域，它是大脑视觉处理系统的重要组成部分。LGN接受来自视网膜光感受器下游几步的神经元的输入信号。在发育早期，LGN中的神经元受到来自双眼输入信号的支配。但在发育的一个关键点，高度选择性的突触修剪过程启动，导致LGN一侧的神经元几乎只与来自一只眼睛的神经元接触。在LGN中这一修剪过程依赖于源自视网膜的自发性神经元冲动波的传播。

对进入LGN突触修剪关键时期的小鼠展开实验，研究人员利用不同颜色的染色剂标记了这一系统中的新生神经元，如果星形胶质细胞吞噬它们，研究人员就可以在星形胶质细胞内鉴别出突触区域。果然，许多的这种标记出现在了星形胶质细胞的溶酶体内，表明星形胶质细胞正在积极地摄取突触。特异性地敲除其中一个或是两个吞噬受体可显著地减少星形胶质细胞中标记的突触物质的量。损坏星形胶质细胞MERKTK和MEGF10的功能，也能导致LGN神经元无法将它们的输入信号限制于来自一只眼的神经元，这清楚地表明了星形胶质细胞参与了这一过程。MEGF10敲除小鼠保留了过多数量的突触，证实了在发育过程中星形胶质细胞发挥了积极的突触修剪作用。

重要的是，注入一种药物阻断源自视网膜的自发性电冲动波的传播，严重损害了星形胶质细胞吞噬突触的能力，表明这种突触修剪嗜好与神经元活动有关。其他的实验表明，星形胶质细胞的突触吞噬作用持续到成年期。

Barres说这引导出了一个问题：星形胶质细胞是否终身发挥功能，响应经历诱导的脑活动不断地重建我们的神经元回路。如果像其他的吞噬细胞类型一样，星形胶质细胞的突触吞噬随着年龄增大而减慢，它有可能降低了衰老大脑适应新经历的能力。他说：“或许你需要星形胶质细胞来吞噬旧突触，从而为新突触腾出空间。”

Barres补充说，如果是这样的话，或许有一天能够设计出一些药物来阻止星形胶质细胞吞噬过程减慢。这样的药物或许能够阻止衰老大脑中过了全盛期的突触累积，在阿尔茨海默氏症、帕金森病和其他以大量突触丧失为特征的神经退行性疾病中，这些已过全盛期的突触容易发生退化。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Astrocytes mediate synapse elimination through MEGF10 and MERTK pathways

To achieve its precise neural connectivity, the developing mammalian nervous system undergoes extensive activity-dependent synapse remodelling. Recently, microglial cells have been shown to be responsible for a portion of synaptic pruning, but the remaining mechanisms remain unknown. Here we report a new role for astrocytes in actively engulfing central nervous system synapses. This process helps to mediate synapse elimination, requires the MEGF10 and MERTK phagocytic pathways, and is strongly dependent on neuronal activity. Developing mice deficient in both astrocyte pathways fail to refine their retinogeniculate connections normally and retain excess functional synapses. Finally, we show that in the adult mouse brain, astrocytes continuously engulf both excitatory and inhibitory synapses. These studies reveal a novel role for astrocytes in mediating synapse elimination in the developing and adult brain, identify MEGF10 and MERTK as critical proteins in the synapse remodelling underlying neural circuit refinement, and have important implications for understanding learning and memory as well as neurological disease processes.