Cell：人类阳光敏感相关基因变异的鉴定

　　

生物通报道：在11月21日的Cell杂志上发表的一项研究中，包括美国国立卫生院的研究者在内的一个研究团队鉴定了与阳光过敏、棕色头发、蓝眼睛和雀斑紧密相关的基因组变异。在对冰岛人的研究中，研究者发现了一个复杂的路径，涉及一个人类色素沉着特征相关基因的散在DNA序列或非编码区。

我们经常发现，那些祖先来自远离赤道的地理位置的人，例如冰岛人，在他们的皮肤、头发和眼睛中具有更少的色素。具有较少色素的人，对阳光更敏感，但是也更容易利用阳光形成维生素D3——健康骨骼所必需的一种营养素。

包括来自国家人类基因组研究所（NHGRI）的科学家在内的研究团队，分析了来自2230个冰岛人的全基因关联分析（GWAS）数据。一项GWAS比较了成千上万的个体DNA的常见变异，以发现这些变异中的任何一个是否与一个已知的特征有关。这项研究发表在11月21日的Cell杂志上。

NHGRI的科研负责人Dan Kastner博士说：“皮肤色素沉着的相关基因，也对人类健康和疾病具有重要的作用。这项研究阐述了一个复杂的分子路径，这个路径能引起皮肤疾病，例如由遗传易感性和环境因素之间的互动引起的黑素瘤。”

GWAS使研究者把注意力集中在干扰素调节因子4（IRF4）基因，以前这个基因被认为与免疫相关。IRF4调控一个刺激干扰素——击退病毒或有害细菌的蛋白——产生的蛋白。研究者根据基因组数据库指出，IRF4仅在淋巴细胞——在免疫系统和黑色素细胞尤其是制造黑色素的皮肤细胞中非常重要的白血细胞——有高水平的表达。这项新研究在IRF4基因和色素沉着特征之间建立了一种关系。

本文的共同作者、NHGRI遗传疾病研究分部的William Pavan博士说：“全基因组关联分析正在揭开与人类特征有关的许多基因组变异，这些变异大多在基因组的非蛋白编码区发现。如何发现涉及这些有待进一步研究的部分基因组中的变异的生物学路径和分子机制，仍然是我们工作的一个挑战部分。这项研究是科学家们能够将非编码基因组区域上的一个变异与一个功能机制联系起来的少数情况之一。

在研究中，对冰岛人的GWAS分析在个体间产生了成千上万的变异。研究者已经将他们的研究范围缩小至位于IRF4基因周围区域的16280个变异。接下来，他们利用一个自动化精细定位过程，研究来自冰岛的95085个人中的一整套IRF4变异。在自动化过程中使用了一个硅片，这使得大量的变异能够包括在分析中。

数据显示，位于一个非编码增强子区的调控IRF4基因的一个变异，与阳光敏感的组合特征、棕色头发、蓝眼睛和雀斑有关。研究将IFR4放在目前与色素沉着相关的超过30个基因之中，包括以前在有雀斑和红头发的人中发现的一个基因变异。

研究团队的一部分，包括NHGRI的共同作者们，研究了IRF4在色素相关调控路径中的作用。他们通过在小鼠和斑马鱼中进行的细胞培养试验表明，两个转录因子——打开或关闭基因的蛋白——在基因路径中与IFR4相互作用，最终激活一种酶——称为酪氨酸酶——的表达。其中一个转录因子MITF，因为作为黑素细胞的主调控器而出名。它仅在与TFAP2A转录因子一起时，激活IRF4的表达。在黑色素细胞中，一个更大的酪氨酸酶表达生产出更高产量的黑色素。

本文的共同作者、NHGRI团队的合作者、约翰霍普金斯大学的Andy McCallion博士说：“包含变异的这个非编码序列，显示出具有一个功能作用和参与黑素细胞种群内基因调控的许多标志。”

新发现的这个变异起到一个调光“开关”的作用。当“开关”在IRF4增强子中处于接通状态时，大量的色素被制造。黑色素从黑色素细胞转移到角质细胞——邻近皮肤表面的一类皮肤细胞，保护皮肤不受太阳中的紫外线辐射。如果“开关”关闭，就是它包含所发现变异的情况，此时，路径变的不太有效，导致酪氨酸酶表达和黑色素产量的降低。产生雀斑的精确机制目前还无从知道，但是Pavan博士指出，表观遗传学变异——除序列变异之外的一层指令——可能在雀斑特征中发挥作用。

这需要更多的研究来确定这种复杂的机制，IRF4通过这种机制参与黑色素细胞如何应对紫外线的损伤，紫外线损伤能引起雀斑和与黑素瘤——与高死亡率紧密联系的一种皮肤癌——有关。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
A Polymorphism in IRF4 Affects Human Pigmentation through a Tyrosinase-Dependent MITF/TFAP2A Pathway
Summary：Sequence polymorphisms linked to human diseases and phenotypes in genome-wide association studies often affect noncoding regions. A SNP within an intron of the gene encoding Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4), a transcription factor with no known role in melanocyte biology, is strongly associated with sensitivity of skin to sun exposure, freckles, blue eyes, and brown hair color. Here, we demonstrate that this SNP lies within an enhancer of IRF4 transcription in melanocytes. The allele associated with this pigmentation phenotype impairs binding of the TFAP2A transcription factor that, together with the melanocyte master regulator MITF, regulates activity of the enhancer. Assays in zebrafish and mice reveal that IRF4 cooperates with MITF to activate expression of Tyrosinase (TYR), an essential enzyme in melanin synthesis. Our findings provide a clear example of a noncoding polymorphism that affects a phenotype by modulating a developmental gene regulatory network.