Cell新发现：癌细胞的“复制灾难”

　　

生物通报道： 来自哥本哈根大学的研究人员揭示了一种新生物复杂机制，用以解释DNA在基因组复制过程中为何会受到损伤。而且这一研究小组的成员也研发出了一种新的分析工具，能用来评估细胞对化疗的反应，这对于未来癌症治疗具有重要意义。这一研究成果公布在11月21日的Cell杂志上。

这一国际研究小组由哥本哈根大学蛋白质研究中心Jiri Lukas教授领导，他们发现了一个可以解释DNA在基因组复制过程中由于缺乏一种关键的蛋白，如何受到损伤的分子机制。 

细胞需要维持其基因组DNA的正常工作，目前科学家们能以前所未有的高分辨率，直接观察DNA复制和损伤的详细过程。他们发现了一种蛋白质在DNA复制过程中如何保护染色体的基本机制，这一作用机制依赖于一种称为RPA的蛋白。细胞中这种蛋白的数量有限，它们能作为“创可贴”在复制过程中保护DNA，如果细胞中RPA库耗尽，那么它们的DNA就会发生严重断裂，细胞不能够再进行分裂。

“现在，我们都知道抗肿瘤化疗过程中使用的许多药物是有毒的，因为它们会使得DNA难以复制，癌细胞中消耗的RPA比正常细胞通常要快得多。其结果就是癌细胞会不断坠入“复制灾难” ，它们无法恢复。这也许能成为选择性消灭癌细胞的一种有力手段，”文章的第一作者Luis Ignacio Toledo说。

未来对癌症诊断和治疗的影响
除了能帮助其他科学家理解一些最根本的细胞生理过程，这项研究对于癌症的诊断和治疗也具有重要的意义，能在分子水平上了解是什么令癌症细胞与正常细胞出现差异。

“这项研究的意义在于，提供了一个能解释之前许多科学发现的机制，这些机制乍一看似乎无关，但现在可以统一成一个简单的综合模型，解析蛋白质如何保护DNA免受灾难性损害的，“Luis Ignacio Toledo表示。
（生物通：张迪）

原文摘要：
ATR Prohibits Replication Catastrophe by Preventing Global Exhaustion of RPA

ATR, activated by replication stress, protects replication forks locally and suppresses origin firing globally. Here, we show that these functions of ATR are mechanistically coupled. Although initially stable, stalled forks in ATR-deficient cells undergo nucleus-wide breakage after unscheduled origin firing generates an excess of single-stranded DNA that exhausts the nuclear pool of RPA. Partial reduction of RPA accelerated fork breakage, and forced elevation of RPA was sufficient to delay such replication catastrophe even in the absence of ATR activity. Conversely, unscheduled origin firing induced breakage of stalled forks even in cells with active ATR. Thus, ATR-mediated suppression of dormant origins shields active forks against irreversible breakage via preventing exhaustion of nuclear RPA. This study elucidates how replicating genomes avoid destabilizing DNA damage. Because cancer cells commonly feature intrinsically high replication stress, this study also provides a molecular rationale for their hypersensitivity to ATR inhibitors.