施一公教授发表最新Nature文章

　　

生物通报道  来自清华大学的研究人员在新研究中揭示了Lsm复合体结合U6 snRNP 3′末端序列的晶体结构，该研究对于深入了解前体mRNA（pre-mRNA）剪接机制具有重要意义。相关论文“Crystal structures of the Lsm complex bound to the 3′ end sequence of U6 small nuclear RNA”发表在11月17日的《自然》（Nature）杂志上。

文章的通讯作者是清华大学生命科学院院长施一公教授，其研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后5年里，施一公教授在Nature等国际顶级期刊上发表了12篇论文，高水平成果产出的频率，比他在国外时还要高。同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。

生物遗传信息隐藏在细胞的染色体内，由DNA携带遗传的密码构成所谓的基因。绝大部分高等生物的基因，其遗传信息被内含子片段穿插其间而呈不连续性。在基因表达的过程中，内含子的序列在DNA转录成RNA时会一起被转录出来，然后在细胞核内被裁减去除。剪接过后的RNA被送出细胞核，才能在细胞质翻译为具有功能的蛋白质。因此RNA的剪接是基因表达的重要一环。

前体mRNA（pre-mRNA）的剪接是经由两个转酯反应而完成。但在化学反应发生前，RNA必须经由许多剪接因子与RNA以及彼此之间的相互作用，引导其结构转变，使得两个剪接位在空间距离上相接近，反应才得以进行。这些剪接因子包括5个小核核糖核酸(small nuclear RNA,snRNPs)：U1、U2、U4、U5和U6，以及数十个蛋白，它们有次序地结合到RNA上，组合成一个巨大的核糖核蛋白体，称为剪接体（spliceosome）。组合完成的剪接体经过进一步活化后，才能进行剪接反应，剔除内含子，生成成熟mRNA。

每个snRNP都是由7元环蛋白质复合物和一个特异小核RNA分子构成。大部分的七元环复合物是Sm蛋白质七聚体，而U6 snRNP中包含的却是一个独特的Lsm蛋白复合物，其可以特异性地识别U6 snRNP的3′端序列，帮助U6 snRNP与剪接体其他成员相互作用，催化RNA的剪接过程。在这篇文章中，研究人员报告称获得了Lsm蛋白与U6 snRNP 3′端片段构成的Lsm复合物晶体结构，分辨率为2.8 Å。

研究人员揭示7个Lsm蛋白每一个都与两个相邻的Lsm元件相互作用，形成蛋白质复合物，次序为Lsm3–2–8–4–7–5–6。四个亚基Lsm4/8/2/3分别使用两个保守的序列模式特异性地将U6 snRNP 3′端4个尿嘧啶锚定在七聚体圆环形成的中间空腔内。其中Lsm3分别通过His 36和Arg 69的π–π和阳离子-π相互作用，识别最末位的尿嘧啶碱基。当这个核苷酸被截去之后，Lsm3仍可以以及其相似的识别模式锚定最后一个尿嘧啶，引起整个结合序列的后移。除与Lsm4相邻的Lsm7对RNA的结合贡献了微弱的氢键以外，其他两个亚基并没有直接参与到RNA识别中去。

这些结构特征和相关生物化学分析首次从三维晶体结构上描述和解释了Lsm蛋白对U6 RNA的“末端识别”模式，推动了深入了解了U6 snRNP在pre-mRNA剪接中的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Crystal structures of the Lsm complex bound to the 3′ end sequence of U6 small nuclear RNA

Splicing of precursor messenger RNA (pre-mRNA) in eukaryotic cells is carried out by the spliceosome1, which consists of five small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs) and a number of accessory factors and enzymes2. Each snRNP contains a ring-shaped subcomplex of seven proteins and a specific RNA molecule2, 3, 4. The U6 snRNP contains a unique heptameric Lsm protein complex, which specifically recognizes the U6 small nuclear RNA at its 3′ end. Here we report the crystal structures of the heptameric Lsm complex……

作者简介：

施一公 博士

教授，博导，长江讲座教授，国家杰出青年基金获得者

1985-1989 　清华大学生物科学与技术系，学士
1990-1995 　美国约翰霍普金斯大学医学院，分子生物物理学博士
1995 　 美国约翰霍普金斯大学医学院，博士后
1996-1997 美国史隆凯特林癌症研究中心结构生物学实验室，博士后
1998-2001　 美国普林斯顿大学分子生物学系，助理教授
2001-2003　 美国普林斯顿大学分子生物学系，（终身）副教授
2003-2008　 美国普林斯顿大学分子生物学系，（终身）教授
2007-2008　 美国普林斯顿大学分子生物学系，Warner-Lambert/Parke-Davis教授
2008-至今 清华大学生命科学学院，教授、博导

主要科研领域与方向：
主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞调亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究