一种罕见遗传病的最新遗传因子

　　

生物通报道：威斯康星医学院和爱丁堡大学的研究者组成的合作研究团队，鉴定了一种称为Warburg Micro综合症的疾病的相关基因——一个称为TBC1D20的的基因。这项研究发表在11月14日的The American Journal of Human Genetics上。

Warburg Micro综合症是一种罕见的遗传病，包括一连串以眼睛、大脑和内分泌畸形为特征的失调症，和由RAB3GAP1、RAb3GAP2和RAB18基因上的突变引起的内分泌畸形。Warburg Micro综合症的患者面临着严重的生理和心理挑战，他们不能学习如何走路或说话、失明和从小瘫痪。

威斯康星医学院和爱丁堡大学的研究者组成的合作研究团队，鉴定了一个Warburg Micro综合症相关基因——一个称为TBC1D20的的基因。这项研究成果发表在11月14日的The American Journal of Human Genetics杂志上。共同第一作者分别是威斯康星医学院细胞生物学、神经生物学和解剖学系的博士后Ryan Liegel博士和爱丁堡大学的博士后Mark Handley博士。通讯作者是威斯康星医学院人类和分子遗传学中心的成员、细胞生物学、神经生物学和解剖学系的副教授Duska J. Sidjanin博士。

在这项研究中，研究者对一个称为TBC1D20的基因很感兴趣，这个基因已知能引起小鼠失明和不育，由于其具有与Warburg Micro综合症相似的表型而受到关注。

Blind sterile（bs）是一种自发突变小鼠，属常染色阴性遗传。bs小鼠在表型上表现出核性白内障和雄性不育，遗传分析将bs基因座分配到小鼠染色体2上。本研究中，研究者首先在TBC1D20基因上定位克隆了bs基因座，鉴定了一个假定的致病突变。功能分析确定小鼠的TBC1D20蛋白是一种GTP酶激活的蛋白（GAP），如RAB1和RAB2，bs是TBC1D20功能缺失的突变。通过对bs小鼠胚胎成纤维细胞（mEFs）的评价，鉴定了增大的高尔基形态和异常的脂滴（LD）形成。

以TBC1D20作为一个RABGAP的功能和bs白内障及睾丸表型为基础，研究者推断，TBC1D20基因的突变可能引起Warburg Micro综合症。研究者对包含超过70个患有Warburg Micro综合症的家庭的大组群进行测序分析，在TBC1D20上发现了5个明显的功能缺失突变，因此确定这些突变是这种疾病的病因。

研究者通过评估在TBC1D20功能中的人纤维细胞缺乏，鉴定了畸变的LD。另外这项研究也表明，人纤维细胞在RAB18和RAB3GAP1功能中的缺乏，也表现出异常的LD形成。这些结果共同表明，LD形成/代谢中的缺陷可能是一个常见的细胞畸形，这个缺陷与Warburg Micro综合症相关。但是，是否是LD代谢中的畸形引起了Warburg Micro综合症病理，这仍然不明确。

Sidjanin博士说，“这些发现不仅对受Warburg Micro综合症影响的家庭具有启示作用，而且还提供了关于人类发展中至关重要的基因和分子路径的全新信息，这些信息与更常见的人发展障碍例如癫痫和自闭症相关。”
这4个基因不能完整解释Warburg Micro综合症的起因，在大约一半的案例中，致病突变没有包含在这几个基因中，表明有另外的全新的基因引起这种疾病。研究者计划继续寻找另外的基因，也将在组织培养中模拟这种疾病，有望理解包括TBC1D20在内的基本的分子和细胞事件。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Loss-of-Function Mutations in TBC1D20 Cause Cataracts and Male Infertility in blind sterile Mice and Warburg Micro Syndrome in Humans
Abstract：blind sterile (bs) is a spontaneous autosomal-recessive mouse mutation discovered more than 30 years ago. Phenotypically, bs mice exhibit nuclear cataracts and male infertility; genetic analyses assigned the bs locus to mouse chromosome 2. In this study, we first positionally cloned the bs locus and identified a putative causative mutation in the Tbc1d20 gene. Functional analysis established the mouse TBC1D20 protein as a GTPase-activating protein (GAP) for RAB1 and RAB2, and bs as a TBC1D20 loss-of-function mutation. Evaluation of bs mouse embryonic fibroblasts (mEFs) identified enlarged Golgi morphology and aberrant lipid droplet (LD) formation. Based on the function of TBC1D20 as a RABGAP and the bs cataract and testicular phenotypes, we hypothesized that mutations in TBC1D20 may contribute to Warburg micro syndrome (WARBM); WARBM constitutes a spectrum of disorders characterized by eye, brain, and endocrine abnormalities caused by mutations in RAB3GAP1, RAB3GAP2, and RAB18. Sequence analysis of a cohort of 77 families affected by WARBM identified five distinct TBC1D20 loss-of-function mutations, thereby establishing these mutations as causative of WARBM. Evaluation of human fibroblasts deficient in TBC1D20 function identified aberrant LDs similar to those identified in the bs mEFs. Additionally, our results show that human fibroblasts deficient in RAB18 and RAB3GAP1 function also exhibit aberrant LD formation. These findings collectively indicate that a defect in LD formation/metabolism may be a common cellular abnormality associated with WARBM, although it remains unclear whether abnormalities in LD metabolism are contributing to WARBM disease pathology.