旧瓶装新酒：能用于治疗癌症的“新药”

　　

生物通报道：华盛顿州立大学的一项最新研究发现，对呋喃二脒药物的简单修饰，使得这种用来治疗寄生虫感染例如疟疾的药物，也能用于治疗癌症和免疫相关疾病。这项研究成果发表在11月份的Nucleic Acids Research杂志上。

在真核生物中，转录因子（Transcription factors，TFs），对很多细胞过程极为重要，转录调节在很多细胞通路中发挥的核心作用，为TFs成为药理控制中有吸引力的靶点提供了强有力的依据。尤其是，能阻止TFs结合到调节位点的小分子抑制剂，为各种各样的人类疾病带来了全新的疗法。对特殊调节TFs的小分子进行设计极具挑战性，但是，最近的研究已经取得了很大进展。例如，已有证据证明，序列特异性的聚酰胺能够阻止一些TFs结合到它们的目标DNA位点上。杂环的二脒化合物也被证实对几种TF-DNA复合物具有显著的抑制作用，对抗癌疗法的发展具有很大的潜力。

TFs的ETS家族，控制很多组织的各种生理学过程，与许多疾病有关，尤其是癌症。另外，几种自身免疫性疾病的信号通路依赖于一些受体，其表达是由特殊的ETS成员——例如PU.1调控。序列特异性结合是ETS介导的基因激活中的一个必需步骤，因此，用小分子抑制适当的ETS-DNA复合物，为各种各样疾病的治疗提供了很大的潜力。目前的热力学研究已经使我们对PU.1的序列识别有了更多的理解。PU.1属于有限的一类ETS蛋白，对富含AT的侧翼序列有很强的选择性，这是它与其它ETS类成员不同的一个特征。

由华盛顿州立大学的研究者发表在11月份的Nucleic Acids Research杂志上的一项研究发现，用来治疗寄生虫感染例如疟疾的一大类药物，也能被用于治疗癌症和免疫相关疾病。该论文的通讯作者、华盛顿州立大学的制药学科学家Gregory Poon称，转录因子以一种高度协调的和复杂的方式来调控基因的表达，使它们成为治疗药物的有吸引力的靶点。但是，已有证据证明很难设计影响它们的药物。“因为这个原因，它们被称为‘无成药性’的，然而，最近科学家们已经在利用药物靶定这些转录因子方面取得了进展，目前我们的研究结果表明，这类药物是Arsenal的一个有益补充。”

呋喃二脒属于一个被称为“杂环的双阳离子”的药物家族。这种药物在例如严重疟疾疾病、非洲昏睡病（一种寄生虫感染造成的疾病）和PCP（卡氏肺孢子虫肺炎， HIV/AIDS患者常见的并发症）等疾病中具有很长的使用历史。

 Poon称，“对于呋喃二脒及相关药物在人类中的使用，已经有大量积累的知识经验，因此这些药物较那些相对落后、处于临床试验的其它类药物，具有一个更重要的优势”。他们发现，对呋喃二脒药物进行的简单修饰，能够对它影响某些特定基因开关相关的特殊人类蛋白的能力，产生很重要的影响。

Poon称，“这项研究成果，相当的令人意想不到，因为我们做出修饰的分子是如此简单，但是它有如此大的难度影响这些蛋白。”

Poon跟佐治亚州立大学的研究者合作，研究团队发现，呋喃二脒的衍生物可以靶定一种特殊的转录因子，称为PU.1。PU.1是人类免疫系统的发育和功能中的一种主要因子，也是称为ETS的相关转录因子的大家族的一个成员，在例如白血病、多发性硬化症和糖尿病的一些疾病中发挥重要作用。

提到他的合作伙伴——佐治亚州立大学的Dave Boykin和David Wilson，Poon称，“我很幸运与这个领域的最好的一些科学家一起工作。目前我们的挑战是，调整这类药物，使它们尽可能像其它ETS家族转录因子具有特异性。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Structure-dependent inhibition of the ETS-family transcription factor PU.1 by novel heterocyclic diamidines

Abstract：ETS transcription factors mediate a wide array of cellular functions and are attractive targets for pharmacological control of gene regulation. We report the inhibition of the ETS-family member PU.1 with a panel of novel heterocyclic diamidines. These diamidines are derivatives of furamidine (DB75) in which the central furan has been replaced with selenophene and/or one or both of the bridging phenyl has been replaced with benzimidazole. Like all ETS proteins, PU.1 binds sequence specifically to 10-bp sites by inserting a recognition helix into the major groove of a 5′-GGAA-3′ consensus, accompanied by contacts with the flanking minor groove. We showed that diamidines target the minor groove of AT-rich sequences on one or both sides of the consensus and disrupt PU.1 binding. Although all of the diamidines bind to one or both of the expected sequences within the binding site, considerable heterogeneity exists in terms of stoichiometry, site–site interactions and induced DNA conformation. We also showed that these compounds accumulate in live cell nuclei and inhibit PU.1-dependent gene transactivation. This study demonstrates that heterocyclic diamidines are capable of inhibiting PU.1 by targeting the flanking sequences and supports future efforts to develop agents for inhibiting specific members of the ETS family.