PLoS Medicine：子宫内膜癌最新研究进展

　　

——HAND2的表观遗传学修饰在子宫内膜癌中起关键作用

生物通报道：来自英国伦敦大学学院妇女癌症部的研究人员在11月12日的PLOS Medicine杂志上发表了一项最新研究：发现HAND2基因是子宫内膜癌中的一种差异甲基化热点，这个基因的表观遗传学修饰在子宫内膜癌的发展中起着关键的作用。

作为一种能够引起全球13%死亡人数的疾病，癌症能够在人体的任何地方发生，但是所有癌症都有这样的特征：不受控制的细胞生长和细胞分化减少。遗传改变——在特定基因中的核苷酸序列的变化——是这种细胞性状转化和随后的癌症发展（致癌作用）所必需的。

然而，最近的研究表明，表观遗传学修饰——在没有核苷酸序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变——也跟致癌作用有关。例如将甲基原子团加到一组称为干细胞多梳蛋白家族靶基因（PCGTs，多梳基因，通过修改它们的DNA或者相关蛋白，控制它们的靶基因的表达）的基因中，是最早用于人类癌症发展的分子改变之一，越来越多的证据表明，PCGTs甲基化是一种癌症的表观遗传学标志。

PCGTs甲基化，由年龄和环境因素触发，与癌症的发生、细胞分化减少有关，能够引起易受癌症发展影响的未分化细胞的积累。然而，是否表观遗传修饰在癌症形成中起因果作用，还不明确。研究者调查了参与子宫内膜癌发展的表观遗传学因素。子宫内膜癌的风险（在美国，每年影响将近50000位女性），主要由环境和生活方式的因素决定。尤其是，体内雌激素（一种引起子宫内膜细胞增殖的激素）在功能上主导了孕酮（一种抑制子宫内膜增殖和引起细胞分化的激素）的妇女、肥胖的妇女和做过“仅雌激素替代疗法”的妇女中，这种癌症的风险有所增加。因此，子宫内膜癌是研究是否表观遗传学机制是致癌作用基础的一个理想模型。

来自英国伦敦大学学院妇女癌症部的Martin Widschwendter和合作者在11月12日的PLOS Medicine杂志上发表了一项最新研究，系统地比较了子宫内膜癌和正常子宫内膜的甲基化模式。

研究者收集了分别来自子宫内膜癌和正常子宫内膜的基因组范围的DNA甲基化数据，采用一种称为功能表观遗传学模块（Functional Epigenetic Modules，FEM）的计算方法，将这些信息与人类相互作用组及转录组整合在一起。通过这些分析，研究者将HAND2基因鉴定为子宫内膜癌中的一种差异甲基化热点。HAND2是一个孕酮调节的干细胞PCGT基因，它编码一个在子宫内膜基质中表达的转录因子，抑制一种生长因子——这种生长因子能够介导雌激素在子宫内膜上皮组织中的增长诱导效应——的产生。因此，研究者推断，HAND2基因的表观遗传学修饰在子宫内膜癌的发展中起着关键的作用。HAND2基因在健康的子宫内膜中很活跃，在那里它对抗雌激素的生长诱导作用。相反地，在超过90%的子宫内膜癌患者中，这个基因已经发生了甲基化。

研究者发现，相比较正常子宫内膜，在癌变前的子宫内膜病变（易患癌症的、形态异常的组织）中，HAND2甲基化已经出现了增加，一个高水平的甲基化能够预测对孕酮治疗（阻止一些变肿瘤前的子宫内膜病变的生长）的一个较差反应。

而且，通过对从绝经后子宫出血妇女中收集的子宫内膜分泌物中的HAND2甲基化进行分析，研究者精确地鉴定出早期癌症患者。最后，研究者通过一个HAND2基因被特定敲除的小鼠模型，研究了HAND2沉默的功能相关性。带领这项研究的Widschwendter称：“我们的研究提供了明确的证据表明，不仅遗传学改变能够触发和引起癌症，表观遗传学改变也是癌症启动的一步。”子宫内膜癌是最常见的妇科癌症，在一个年龄更大的和更肥胖的女性群体中，它的发生率持续上升。作者指出，HAND2甲基化“能够应用于分诊那些出现了绝经后子宫出血（当前，大约90%有这种症状的女性，必须经过子宫内膜活检，才能得到一个明确的无癌诊断）的女性，能够进一步作为一项检测来早期发现乃至预测子宫内膜癌的风险和对预防治疗做出反应”。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Role of DNA Methylation and Epigenetic Silencing of HAND2 in Endometrial Cancer Development
Abstract
Background
Endometrial cancer incidence is continuing to rise in the wake of the current ageing and obesity epidemics. Much of the risk for endometrial cancer development is influenced by the environment and lifestyle. Accumulating evidence suggests that the epigenome serves as the interface between the genome and the environment and that hypermethylation of stem cell polycomb group target genes is an epigenetic hallmark of cancer. The objective of this study was to determine the functional role of epigenetic factors in endometrial cancer development.
Methods and Findings
Epigenome-wide methylation analysis of >27,000 CpG sites in endometrial cancer tissue samples (n = 64) and control samples (n = 23) revealed that HAND2 (a gene encoding a transcription factor expressed in the endometrial stroma) is one of the most commonly hypermethylated and silenced genes in endometrial cancer. A novel integrative epigenome-transcriptome-interactome analysis further revealed that HAND2 is the hub of the most highly ranked differential methylation hotspot in endometrial cancer. These findings were validated using candidate gene methylation analysis in multiple clinical sample sets of tissue samples from a total of 272 additional women. Increased HAND2 methylation was a feature of premalignant endometrial lesions and was seen to parallel a decrease in RNA and protein levels. Furthermore, women with high endometrial HAND2 methylation in their premalignant lesions were less likely to respond to progesterone treatment. HAND2 methylation analysis of endometrial secretions collected using high vaginal swabs taken from women with postmenopausal bleeding specifically identified those patients with early stage endometrial cancer with both high sensitivity and high specificity (receiver operating characteristics area under the curve = 0.91 for stage 1A and 0.97 for higher than stage 1A). Finally, mice harbouring a Hand2 knock-out specifically in their endometrium were shown to develop precancerous endometrial lesions with increasing age, and these lesions also demonstrated a lack of PTEN expression.
Conclusions
HAND2 methylation is a common and crucial molecular alteration in endometrial cancer that could potentially be employed as a biomarker for early detection of endometrial cancer and as a predictor of treatment response. The true clinical utility of HAND2 DNA methylation, however, requires further validation in prospective studies.