Nature Medicine：最新纤维化基因治疗方法

来自圣路易斯大学等处的研究人员发现了一种能用来干预导致纤维化的分子和细胞级联反应的新方法。这项研究成果发表在11月10日的Nature Medicine杂志上，展示了一种治疗纤维化疾病例如先天性肺纤维化和肝纤维化的潜在的新方法。

　　

生物通报道：纤维化（Fibrosis）是指在一个器官或组织为修复或反应过程而过度形成纤维结缔组织的自然过程。纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为器官内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。

目前，包括圣路易斯大学的研究者在内的一个科学家团队，鉴定了一种新方法来干预导致纤维化的分子和细胞级联反应。这项研究成果，发表在11月10日的Nature Medicine杂志上，展示了一种治疗纤维化疾病例如先天性肺纤维化和肝纤维化的潜在的新方法。

这项研究以一种通路为目标，这种通路关闭纤维化的主要分子传递者——一种称为转化生长因子β（Transforming Growth Factor, TGF）的蛋白的触发。这种蛋白通常以一种非活性状态出现在人体中，一定要被打开才能引起纤维化。一旦被触发，TGF β蛋白刺激称为“肌成纤维细胞”的细胞产生过量的胶原蛋白，这是构成疤痕的一个主要成分。

研究者指出，移除肌成纤维细胞中的一个基因——该基因专一性编码一种称为α v整合素亚单位的蛋白，阻碍了这些细胞触发TGF β活化的能力。此外，它们能够通过一个小分子化合物治疗来重复基因缺失的效果，因此，为这种疾病的潜在新疗法打开了一扇大门。

圣路易大学世界卫生和医学中心的生物学主任、本论文的一位作者David Griggs博士说，“这是第一次涉足瞄准不仅仅一个单独的整合素，而是几个可能在促进纤维化中起协同作用的整合素。我们已经发展了选择性地抑制这些整合素的小分子化合物，能够抑制TGF β蛋白，它们已经在肺和肝纤维化的动物模型中起有效作用。”

Griggs补充道，小分子不仅能够阻止纤维化，它还使得纤维化变得不那么严重，即便治疗是在纤维化已经开始后才开始进行。他说，“这真的是一个能够应用于很多纤维化疾病的平台技术。”

参与该研究另外一部分的科学家们同药物开发研究者进行合作，他们发现，通过删除在药物靶定的肌成纤维细胞中编码相同整合素的一个基因，他们能够保护小鼠免于肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。

本文的另一位作者、圣路易大学世界卫生和医学中心的执行理事Peter Ruminski说，“我们想要找到跟纤维化相关的整合素，但是对不参与纤维化的整合素不予理会，我们正在尝试使TGF β水平恢复到正常。”

纤维化，能够在任何一个器官中发生，通过干预器官的正常运行，因为纤维化组织的硬化和肿胀，引起致病的疾病。例如，目前还没有FDA批准的肺纤维化治疗方法，这种病具有很高的死亡率，影响到多达150000的美国人。在美国，由于还没有针对肺纤维化有效的药物治疗，唯一有效的治疗就是器官移植。然而器官移植非常昂贵，对于器官的需求超过了供给，因此这就需要更有效的治疗方法。

Ruminski称，下一步我们要做的是，对能够使正常愈合而非纤维化发生所需药物的价格做出正确的判断。科学家们也需要研究药物传送的最好途径。Ruminski推断，不同的纤维化情况可能需要不同的传送方法，例如，一种吸入性药物传送方法能够更好地治疗肺纤维化，或者一种局部药膏用药可能更适合于皮肤瘢痕的形成。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs
Myofibroblasts are the major source of extracellular matrix components that accumulate during tissue fibrosis, and hepatic stellate cells (HSCs) are believed to be the major source of myofibroblasts in the liver. To date, robust systems to genetically manipulate these cells have not been developed. We report that Cre under control of the promoter of Pdgfrb (Pdgfrb-Cre) inactivates loxP-flanked genes in mouse HSCs with high efficiency. We used this system to delete the gene encoding αv integrin subunit because various αv-containing integrins have been suggested as central mediators of fibrosis in multiple organs. Such depletion protected mice from carbon tetrachloride–induced hepatic fibrosis, whereas global loss of β3, β5 or β6 integrins or conditional loss of β8 integrins in HSCs did not. We also found that Pdgfrb-Cre effectively targeted myofibroblasts in multiple organs, and depletion of the αv integrin subunit using this system was protective in other models of organ fibrosis, including pulmonary and renal fibrosis. Pharmacological blockade of αv-containing integrins by a small molecule (CWHM 12) attenuated both liver and lung fibrosis, including in a therapeutic manner. These data identify a core pathway that regulates fibrosis and suggest that pharmacological targeting of all αv integrins may have clinical utility in the treatment of patients with a broad range of fibrotic diseases.