中山大学新文章揭示新型细胞周期调控因子

　　

生物通报道  来自中山大学的研究人员证实，p38IP通过抑制泛素化诱导的乙酰转移酶GCN5降解促进α-tubulin乙酰化，调控了细胞周期G2/M期进程。这一研究发现在线发表在11月12日的《生物化学杂志》（JBC）上。

文章的通讯作者是中山大学生命科学学院的李迎秋（Yingqiu Li）教授。其研究方向为天然免疫MAPK p38蛋白激酶信号通路及T淋巴细胞的TCR信号转导机制。

GCN5 (general control non-derepressible 5)因最初在酵母中发现常规调控氨基酸合成信号通路而得名，当缺乏氨基酸时具有GCNs突变的酵母菌株无法使大量的氨基酸生物合成基因去抑制。随后，研究证实GCN5是一种转录相关组蛋白乙酰转移酶（HATs）。从酵母到人类，GCN5显示出高度进化保守的酶特异性。除了在转录调控中发挥作用，研究人员也在酵母和哺乳动物细胞中发现了GCN5的潜在细胞周期调控功能。

在酵母细胞中，GCN5被发现与Ada2共存于一个蛋白复合体之中；这一复合体被命名为SAGA，GCN5是它的催化核心。在哺乳动物细胞中，有两个进化分歧GCN5乙酰基转移酶复合体：SAGA和ATAC，两种复合体共享一个共同的GCN5催化亚基，但又具有各自的特异亚基。这些复合体在转录、组蛋白修饰、信号转导通路和细胞周期调控中发挥着不同但却重要的功能。

p38IP是第一个确定的p38结合伴侣蛋白。质谱法证实了p38IP是人类GCN5/SAGA的一个新型特殊亚基，与酵母ySAGA亚基ySpt20高度相似。人类p38IP与ySpt20显示出相似的调控功能，调控了SAGA复合体的组装和内质网应激诱导基因。近期，研究发现p38IP通过调控哺乳动物Atg9运输参与了饥饿诱导的自噬。这些结果表明p38IP是一个多功能蛋白。然而直到现在对于p38IP的研究仍非常有限，还不清楚p38IP是否参与了细胞周期调控。

最近，通过除去特异的亚基Ada2a，ATAC/GCN5复合体被证实对细胞周期有丝分裂进程至关重要；相比之下，通过抑制SAGA/GCN5复合体特殊亚基——p38IP来破坏SAGA复合体，不会导致细胞周期缺陷。这一研究表明ATAC复合体使得GCN5能够在G2/M期转换中发挥作用，但却排除了p38IP与SAGA复合体在细胞周期进程中发挥调控功能的可能性。

在这篇新论文中，研究人员证实p38IP在G2/M期进程中发挥至关重要的作用。当研究人员采用RNAi抑制p38IP时观察到，细胞阻滞于G2/M期，显示cyclins累积、纺锤体缩小和α-tubulin低乙酰化。进一步分析揭示p38IP通过抑制蛋白酶体诱导的GCN5降解维持了GCN5的稳定。GCN5结合并乙酰化α-tubulin，在p38IP抑制细胞中异位表达GCN5恢复GCN5蛋白水平，可有效逆转α-tubulin低乙酰化和G2/M期阻滞。

在G2/M转换期，α-tubulin与GCN5结合增多，α-tubulin乙酰化达到峰值。生物化学分析证实，p38IP和GCN5之间的相互作用依赖于p38IP N-末端和GCN5的HAT结构域和Bromodomain结构域。p38IP N-末端可以有效逆转耗尽p38IP诱导的GCN5降解，由此恢复α-tubulin乙酰化和G2/M期进程。p38IP介导的GCN5泛素化抑制有可能主要是通过将GCN5滞留于细胞核而实现的。

这些研究数据表明GCN5/SABA复合体是G2/M期进程的必要条件，这主要是通过p38IP阻止GCN5降解促进α-tubulin乙酰化，转而推动有丝分裂纺锤体形成而实现的。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The p38-Interacting Protein (p38IP) Regulates G2/M Progression by Promoting α-tubulin Acetylation via Inhibiting Ubiquitination-induced Degradation of the Acetyltransferase GCN5

p38IP is a component of the GCN5 histone acetyltransferase-containing coactivator complex (GCN5/SAGA complex). It remains unclear whether p38IP or GCN5/SAGA is involved in cell cycle regulation. Using RNA interference to knockdown p38IP, we observed that cells were arrested at the G2/M phase, exhibiting accumulation of cyclins, shrunken spindles and hypoacetylation of α-tubulin. Further analysis revealed that knockdown of p38IP led to proteasome-dependent degradation of GCN5……