于晓方课题组Nature子刊揭示蛋白活化机制

　　

生物通报道  来自天津大学、天津大学第一附属医院、中科院高能物理研究所等机构的研究人员，在新研究中报告了分辨率为1.8埃，同源四聚体SAMHD1与变构激活体及底物dGTP/dATP的复合物晶体结构，由此揭示了dGTP依赖性四聚体SAMHD1脱氧核苷三磷酸酶(dNTPase) 活化的结构机制。这一成果发表在11月12日的《自然通讯》（Nature communication）杂志上。

天津大学生命科学学院的于晓方（Xiao-Fang Yu）教授和中科院高能物理研究所的龚勇（Yong Gong）博士是这篇论文的共同通讯作者。于晓方长期从事人艾滋病病毒和猿猴艾滋病病毒致病分子机制，宿主对艾滋病病毒免疫应答，抗艾滋病新的药物靶点的开发以及艾滋病病毒疫苗的研究。1993年即成为中国大陆在美国约翰霍普金斯大学的第一位通过全世界招聘获得助理教授职位的华人科学家，2004年始即为美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院终身教授。2010年国家“****”引进回国。至今在SCI杂志上发表论文100多篇，其中发表在Nature、Science、Cell等国际顶级志的文章超过20篇。

人源SAMHD1蛋白(即包含SAM和HD结构域的I型蛋白)由我国著名免疫学家曹雪涛院士在2000年首次在人树突细胞中发现，并于2009年被认定是人体自身免疫疾病Aicardi-Goutières综合症(AGS)相关蛋白。

2011年，《Nature》杂志同期发表两篇文章，证明SAMHD1蛋白是一种全新的病毒抑制因子。SAMHD1能够强有力地对抗例如HIV和SIV等反转录病毒。其具有的dNTPase活性与这一逆转录病毒限制功能有关。SAMHD1可通过耗尽dNTP水平抑制不分裂骨髓细胞和静息CD4+细胞中的反转录病毒。这标志着病毒学特别是HIV领域又一轮研究热潮的开始。

今年9月，于晓方课题组在《Cell Report》杂志上发表论文，证实SAMHD1蛋白也是LINE-1元件和LINE-1介导的Alu/SVA反转录转座的一个有力调控因子。由此站在全新角度提出假设：SAMHD1蛋白很可能也是人类自身逆转录转座子的抑制因子，且这种抑制与SAMHD1蛋白抑制HIV/SIV逆转录病毒的感染采用的是极为不同的机制。该团队还发现含有AGS相关突变的SAMHD1蛋白其抑制逆转录转座子的能力表现出不同程度的下降，暗示逆转录转座子的活性和免疫疾病AGS之间的确存在联系。这些现象表明抑制逆转录转座子这一能力非常可能是哺乳动物SAMHD1蛋白参与宿主免疫调控的重要机制之一。

在最新的研究论文中，研究人员报告了分辨率为1.8埃，同源四聚体SAMHD1与变构激活体及底物dGTP/dATP的复合物晶体结构。这一结构表明3个亚基和2个dGTP/dATP分子在每个变构位点协同作用，是dGTP依赖性的四聚体SAMHD1形成的必要条件。变构dGTP结合诱导了SAMHD1活性位点构象改变，使得其能够与底物更稳定地相互作用，由此解释了dGTP诱导SAMHD1 dNTPase活性的机制。研究人员还证实变构位点dGTP结合残基突变可影响四聚体形成，dNTPase活性和它的HIV-1限制能力。此外，dGTP触发的四聚体形成对于SAMHD1介导LINE-1调控也极其重要。

这些结构和功能信息将在未来推动研究人员了解SAMHD1的dNTPase活性、LINE-1调控和HIV-1限制功能。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural insight into dGTP-dependent activation of tetrameric SAMHD1 deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase

SAMHD1 is a dGTP-activated deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase (dNTPase) whose dNTPase activity has been linked to HIV/SIV restriction. The mechanism of its dGTP-activated dNTPase function remains unclear. Recent data also indicate that SAMHD1 regulates retrotransposition of LINE-1 elements. Here we report the 1.8-Å crystal structure of homotetrameric SAMHD1 in complex with the allosteric activator and substrate dGTP/dATP. The structure indicates the mechanism of dGTP-dependent tetramer formation, which requires the cooperation of three subunits and two dGTP/dATP molecules at each allosteric site……