“糖尿病果蝇”加速糖尿病治疗研究

　　

生物通报道：来自美国马里兰大学的科学家在PLOS One杂志上发表的一项最新研究中指出，在细胞水平上果蝇对胰岛素的响应跟人类很像，这令这些常见的、易于繁殖的昆虫非常适合用于新型糖尿病治疗中的实验室研究。这项研究将加速了糖尿病的研究进程。

常见的果蝇Drosophila melanogaster（即黑腹果蝇），看上去它就像一个长着翅膀的芝麻，能够产生数以千计的后代，它的生活史很短，在一个月左右。这些生物在很多方面跟人类不同，但是它们跟我们共用超过60%的遗传密码。马里兰大学的Leslie Pick和Georgeta Crivat等科学家们都发现，这些相同之处控制着在两个物种中都起作用的基本生物过程。

Drosophila melanogaster，非常容易繁殖、饲养和用于实验室研究，因此被广泛应用于科研中。马里兰大学昆虫学系的主席Pick进行了实验，通过利用有关果蝇的相对简单的基因组信息来阐明人类的生物学过程。她的最新研究主要关注的是，是否果蝇也利用跟人类和其它哺乳动物一样的胰岛素。Pick说，“我们希望利用所有我们已经有效用于果蝇的遗传学工具。我们能够大量地、非常快地饲养它们，因此能够设置有效的筛选试验来评估新的糖尿病治疗”。

Pick及其共同作者在11月6日PLOS One杂志上发表的这项研究成果中，发现人类用来调节血糖的基本机制——在糖尿病患者体内，这个过程出错——实际上与果蝇相同。

在人体内，胰岛素控制葡萄糖——供给哺乳动物细胞能量的一种糖——的产生和运输。葡萄糖到人体细胞内的转运，开始于胰岛素结合到细胞上一个专门的胰岛素受体。这引起一个称为GLUT4的糖转运蛋白从细胞内部转运到细胞膜上，使得葡萄糖通过细胞膜，从血液中进入到细胞中。而在糖尿病患者体内，这个过程出错，使得糖在血液中积累。在主要糖尿病类型——糖尿病类型1中，人体不能产生胰岛素，在糖尿病类型2中，细胞关闭对胰岛素的响应，高的血糖水平能够严重地损害很多器官。因此，这种疾病是世界上最严重的健康问题之一。

果蝇的系统跟人体系统的差别很大。葡萄糖不是它们体内糖的主要形式，它们也没有像哺乳动物那样的血液系统，所以研究者们不能确定是否胰岛素在它们的细胞中起着跟在人体细胞中一样的作用。但是，在2009年的一项实验中，Pick和合作者采用基因工程技术使5个类胰岛素样果蝇基因无效。

由此而产生的 “糖尿病果蝇”具有在人类糖尿病中出现的很多临床症状。Pick说，“它们变的非常非常小和行动迟缓，体脂肪降低，血糖循环水平更高，不能很好的进行繁殖。”Pick称，其他试图理解糖尿病的研究者们，在哺乳动物中也进行了相同的实验，这些哺乳动物不能在这样的遗传改变中存活。 “虽然果蝇状态不是很好，但是它们存活了下来，”Pick说。这表明，我们可以利用果蝇代替哺乳动物进行更多糖尿病相关的实验。

当然，研究者们需要知道，发生在两个物种中的细胞过程是否相似？Pick和合作者求助于美国国立卫生研究院的Samuel Cushman——GLUT4的人体葡萄糖转运过程的共同发现者。这两个研究团队将他们的专业知识相结合，利用全内反射荧光显微镜（Total internal reflection fluorescence microscopy, TIRFM），采用一个标记GLUT4分的荧光标签，将GLUT4插入到果蝇体内。

令科学家非常惊讶的是，尽管这个蛋白对果蝇来说是外源的，如同人类细胞对胰岛素的反应一样，它们的细胞将GLUT4准确地转运到细胞膜上。在高功率荧光显微镜下，“你能追踪它们转运到细胞膜上的过程。”Pick说。“这非常的令人震惊。尽管我们希望这种情况发生，但是果蝇和哺乳动物之间存在如此多的差别，因此我们自己也持怀疑态度。”

研究者的下一个步骤是在果蝇寻找体内承担GLUT4任务的糖转运蛋白。Pick称，“利用果蝇模式来研究是否我们可以筛选促进糖摄取的化合物——其单独起作用或者与胰岛素一起发挥作用，使糖尿病的治疗更加有效。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Insulin Stimulates Translocation of Human GLUT4 to the Membrane in Fat Bodies of Transgenic Drosophila melanogaster
The fruit fly Drosophila melanogaster is an excellent model system for studies of genes controlling development and disease. However, its applicability to physiological systems is less clear because of metabolic differences between insects and mammals. Insulin signaling has been studied in mammals because of relevance to diabetes and other diseases but there are many parallels between mammalian and insect pathways. For example, deletion of Drosophila Insulin-Like Peptides resulted in ‘diabetic’ flies with elevated circulating sugar levels. Whether this situation reflects failure of sugar uptake into peripheral tissues as seen in mammals is unclear and depends upon whether flies harbor the machinery to mount mammalian-like insulin-dependent sugar uptake responses. Here we asked whether Drosophila fat cells are competent to respond to insulin with mammalian-like regulated trafficking of sugar transporters. Transgenic Drosophila expressing human glucose transporter-4 (GLUT4), the sugar transporter expressed primarily in insulin-responsive tissues, were generated. After expression in fat bodies, GLUT4 intracellular trafficking and localization were monitored by confocal and total internal reflection fluorescence microscopy (TIRFM). We found that fat body cells responded to insulin with increased GLUT4 trafficking and translocation to the plasma membrane. While the amplitude of these responses was relatively weak in animals reared on a standard diet, it was greatly enhanced in animals reared on sugar-restricted diets, suggesting that flies fed standard diets are insulin resistant. Our findings demonstrate that flies are competent to mobilize translocation of sugar transporters to the cell surface in response to insulin. They suggest that Drosophila fat cells are primed for a response to insulin and that these pathways are down-regulated when animals are exposed to constant, high levels of sugar. Finally, these studies are the first to use TIRFM to monitor insulin-signaling pathways in Drosophila, demonstrating the utility of TIRFM of tagged sugar transporters to monitor signaling pathways in insects.